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| Re : myopathie de duchenne
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De l’espoir pour les maladies orphelines)
La thérapie génique, un événement important dans l’histoire des sciences
Touchant une naissance sur 3500, la myopathie de Duchenne, pathologie caractérisée par la fragilisation des fibres musculaires qui se déchirent à chaque contraction, est la plus fréquente des maladies orphelines (rares).
C’est l’une des cibles privilégiées de la thérapie génique. Mais malgré les efforts de la recherche, et les investissements colossaux dont les maladies neuromusculaires font l’objet, le succès n’est pas au rendez-vous. Une nouvelle approche redonne l’espoir aux chercheurs et aux malades. La stratégie : Intervenir non sur le gène, mais son expression. Révolutionnaire.
Cela fait vingt ans, depuis la découverte des mutations du gène DMD responsables de la myopathie de Duchenne, que les biologistes cherchent un moyen de combattre cette anomalie aux conséquences terribles. Ces mutations empêchent en effet les muscles de fabriquer une protéine essentielle à leur fonctionnement : la dystrophine, en son absence les fibres musculaires se fragilisent et se déchirent à chaque contraction. Dès lors, les enfants atteints de cette maladie sont condamnés à l’invalidité avant l’âge de 12 ans. Face à leur détresse, et grâce aux fortunes investis par le Téléthon, les chercheurs se sont lancés sur la piste de la thérapie génique, qui semblait être, à l’époque, la voie la plus prometteuse pour lutter contre une maladie génétique incurable par traitement chimique.
CIBLER L’EXPRESSION DU GENE : Le raisonnement était simple : injecter une version saine du gène de la dystrophine dans les cellules musculaires retrouveront structure et force. Simple, mais un peu naïf. Car très vite des obstacles se sont dressés devant la thérapie génique, insurmontables. Les fameux gène DMD, qui comporte 11055 nucléotides (unités de construction des acides nucléiques : ADN, ARN), est le plus long connu à ce jour. Il représente un millième du génome total chez l’homme. Et c’est bien cette taille impressionnante qui le rend très difficile à faire parvenir dans les cellules. Tellement difficile, que cette thérapie génique si prometteuse n’a jamais pu être mise au point, quel que soit le vecteur, pour transporter le gène sain. Pas plus que n’ont été efficaces les tentatives de n’insérer dans les cellules qu’une partie du gène sain.
Comment sortir de cette impasse ? Deux français, chercheurs au Généthon d’Evry, décident un jour de mettre à profit une caractéristique de DMD : les mutations ne touchent que de petites séquences bien identifiées du gène. Leur idée, révolutionnaire, est alors d’intervenir non sur le gène mais sur son expression, c’est-à-dire sur les molécules que synthétise la cellule à partir de l’information génétique. Avec un objectif : réduire au silence les parties mutées, précisément celles qui empêchent la cellule de synthétiser la dystrophine. C’est à partir de 2004 que de premiers résultats apparurent, soulevant l’enthousiasme.
Pour comprendre toute la subtilité de leur démarche, un petit voyage au cœur de la cellule s’impose. Pour fabriquer une protéine, les cellules doivent extraire l’information génétique de l’ADN sans détériorer la précieuse molécule qu’elles abritent dans leur noyau. Elles font donc une copie du gène, sous forme d’ARN dits « prémessagers ». Cette copie brute contient des séquences utiles à la fabrication des protéines – Les exons – et des séquences non-codantes – les introns – qu’il lui faut éliminer. L’ARN prémessager subit un traitement qui consiste à rabouter les séquences codantes tout en évinçant les séquences non-codantes. Il en résulte une molécule d’ARN, dit « messager » celui-là, qui sort du noyau et servira de matrice pour la synthèse de la protéine.
LA DYSTROPHINE EST PRODUITE ! C’est à l’étape de la transformation de l’ARN Prémessager en ARN messager que les deux chercheurs décident d’intervenir. Leur astuce : faire en sorte que l’exon muté passe pour une séquence non-codantes, Il sera ainsi excisé au moment de la formation de l’ARN messager. Ils baptisent leur méthode « saut d’exon ». Pour y parvenir, les chercheurs ont fait appel à de l’ARN qui se collent sur un endroit déterminé de l’ARN prémessager. Ils font alors produire les ARN antisens directement par les cellules malades en y introduisant un vecteur viral porteur du gène de l’antisens. Ainsi, en 2004, l’antisens qu’ils testent chez la souris transgénique myopathe vise l’exon 23 du gène DMD. Une réussite : les cellules des souris produisent de la dystrophine ! Certes, sous forme légèrement raccourcie mais fonctionnelle. Les souris retrouvent une masse musculaire équivalente à celle des souris saines. La technique s’est révélée très efficace et l’effet de la protéine, presque parfaite, perdure, s’enthousiasme les chercheurs.
Mais ces derniers ne perdent pas de vue leur objectif ultime : appliquer cette thérapie à l’homme. La souris transgénique n’est pas forcément un très bon modèle. Pour deux raisons : la première est que la réussite sur un petit animal ne présage pas de ce qu’il se passera sur un animal de plus grande taille.
De plus, cette souris transgénique ne présente qu’une faiblesse musculaire.
Alors ils pensent à un animal plus grand, qui peut être atteint d’une dystrophie musculaire imputée à une mutation dans le gène de la dystrophine. Il s’agit du golden retriever, un chien cousin du labrador, qui s’avère le modèle idéal pour tester l’efficacité du saut d’exon sur une musculature de taille respectable. Et ça marche ! En tout cas, quand on choisit un groupe musculaire particulier.
Pour traiter tous les muscles en même temps, le vecteur est injecté dans les veines. Si le traitement intraveineux est fructueux pour la souris, cœur compris, pour le chien, seule une patte est traitée. De fait, pour parvenir à traiter l’ensemble de l’organisme, il faut produire cent mille milliards de vecteurs par kilogramme. Pour une souris de 30g, c’est facile. Mais cela se complique pour un chien ou un enfant de 20kg. Soulignent les chercheurs.
ESSAI CLINIQUE DANS UN AN : En attendant un nouveau bond technologique qui permettrait de fabriquer le vecteur en quantité astronomique, l’horizon commence à s’ouvrir du côté des malades. Mi-octobre, une équipe de chercheurs néerlandaise à Leyden, a annoncé lors d’un congrès de spécialistes, à Bruges, le résultat d’un premier essai clinique de saut d’exon. Encourageant : chez un garçon atteint de la myopathie de Duchenne, la zone traitée par injection intramusculaire, « pas plus grosse qu’une tête d’épingle », était pourvue de dystrophine fonctionnelles trois semaines après le traitement. « On est un peu comme des restaurateurs de tableaux : On essaie d’abord sur une toute petite partie avant d’envisager un territoire plus conséquent », rappellent les chercheurs. En France, un essai clinique est prévu d’ici à un an. Cette technique pourrait s’appliquer a près de la moitié des enfants atteints de myopathie de Duchenne, ceux dont l’exon 51 est défectueux.
AVIS D’EXPERTS : Selon l’avis de certains spécialistes des maladies neuromusculaires, La thérapie génique par saut d’exon est un événement important dans l’histoire des sciences. L’idée au départ est vraiment géniale : faire de la chirurgie du gène, en utilisant la machinerie de la cellule, plutôt que d’introduire un nouveau gène.
C’est certainement la méthode la plus intéressante pour traiter la maladie de Duchenne.
Cependant, le vecteur viral utilisé à ses limites : On ne peut l’injecter qu’une fois à cause des réactions immunitaires.
Dans les années à venir cette thérapie se fera avec les « morpholinos », des vecteurs artificiels fabriqués avec des glucides (sucres). Non seulement ils ne créent pas de réaction immunitaire, mais en plus ils peuvent être synthétisés en grande quantité et à bas prix, ce qui n’est pas le cas du vecteur viral.
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