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Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

  1. LXR

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    avril 2007
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    Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Octobre 2009 fut le mois du cancer du sein, appelé pour l'occasion "Octobre rose", rappelant l'importance des efforts médicaux et de recherche pour guérir ce cancer qui est le plus fréquent chez la femme. Une proportion importante de cancers du sein, ceux exprimant les récepteurs des oestrogènes, sont traités depuis plus de trente ans par le tamoxifène. Ce médicament est principalement connu pour se fixer sur les récepteurs des oestrogènes (qui sont parmi les responsables de la prolifération anarchique et de la survie des cellules tumorales) dont il bloque le fonctionnement. Toutefois, ce n'est pas sa seule cible, il se fixe aussi sur le complexe AEBS (Anti Estrogen Binding Site : le site de liaison des anti-oestrogènes) (De Medina et al., Current Medicinal Chemistry 2004). Le tamoxifène provoque ainsi la régression et la mort de la tumeur.

    Récemment, notre équipe a montré l’importance d’AEBS dans les effets anti-cancéreux du tamoxifène. Pour cela, l’équipe a synthétisé un analogue du tamoxifène, le PBPE, dont la propriété est qu'il ne se fixe que sur AEBS. Elle a ainsi pu étudier spécifiquement les effets du tamoxifène relevant de sa liaison sur ce complexe. Ceci a permis de montrer qu'à faible concentration, le PBPE et le tamoxifène permettent un retour des cellules cancéreuses vers un état différencié, proche d’une cellule saine. En effet, durant la cancérisation, la cellule oriente progressivement ses dépenses énergétiques vers la croissance et la prolifération cellulaire au détriment des fonctions spécialisées de la cellule, comme la lactation pour les cellules mammaires. Sous l'effet du traitement, les cellules cancéreuses, recouvrent leur fonction normale en produisant à nouveau des constituants du lait (protéines et lipides)(Payré et al., Molecular Cancer Therapeutics 2008).

    En 2009, l'équipe a montré qu'à de fortes concentrations, le tamoxifène et le PBPE provoquent la mort des cellules cancéreuses mammaires (De Medina et al., Cell Death and Differentiation 2009). L'étude au microscope électronique des cellules survivant au traitement a montré qu'elles présentaient des caractéristiques typiques d'un processus d'autodigestion (autophagie). Une inhibition de cette autophagie entraine une augmentation de la mortalité cellulaire, ce qui signifie, de manière paradoxale, que c'est bien l'autodigestion qui permet la survie des cellules. Ce résultat suggère que les cellules traitées, dans un dernier élan de survie, choisissent de récupérer l'énergie de leurs propres constituants pour échapper à la mort.
    En 2004, l'équipe avait montré que le complexe AEBS est constitué de deux protéines caractérisées comme étant des enzymes participant à la synthèse du cholestérol. Au cours de cette étude, ils avaient découvert que le mécanisme d'action du tamoxifène et du PBPE passe par une accumulation des substrats de ces enzymes, qui sont des stérols, au niveau d'AEBS suivi de leur oxydation (Kedjouar et al., Journal of Biological Chemistry 2004). Ici, la vitamine E, qui est un antioxydant retrouvé dans les aliments gras, a été ajoutée dans les traitements des cellules afin de déterminer l'importance de l'oxydation dans les effets des deux molécules. La vitamine E empêche les cellules cancéreuses de mourir lorsqu’elles sont traitées avec le tamoxifène et le PBPE. Ceci confirme donc l’importance de l’oxydation des stérols accumulés dans les effets anti-cancéreux de ces molécules.

    Ces travaux ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques ciblant AEBS dans le cancer du sein (Deng et al., Clinical Cancer Research 2009). Ils s’inscrivent en même temps dans une logique de contournement des résistances observées des cellules tumorales mammaires au tamoxifène. L’implication forte du métabolisme oxydatif dans les effets anti-cancéreux de ces molécules suggère l’emploi d’une alimentation adaptée en parallèle du traitement.

    -----

     


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  2. invité6543212033

    Date d'inscription
    octobre 2007
    Messages
    0

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Comme le stress oxydatif !

    DarkOctani !

    @ +
     

  3. LXR

    Date d'inscription
    avril 2007
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    Genève (CH)
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    3 924

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    En effet, le stress oxydatif est important dans les effets de ces molécules puisque c'est précisément ce stress que la vitamine E empêche. En prévention, on cherche à éviter ce stress dans notre corps puisqu'il est la conséquence de nombreux dommages dans la cellule, dont les plus risqués sont les dommages à l'ADN (stress génotoxique). Les antioxydants sont donc des agents de prévention contre les cancers. Mais comme on peut le constater dans cette publication, le tamoxifène tue les cellules cancéreuses grâce à ce stress oxydatif. Il convient donc que le personnel médical soit alerté de cette particularité, surtout aux Etats-Unis où la prise de complément vitaminé (contenant de la vitamine E) est très répandu, et où elle interfère négativement avec un traitement par le tamoxifène de femmes atteintes de cancer du sein. La forte prise de vitamine E pendant le traitement par le tamoxifène pourrait être la cause d'échec thérapeutique, d'où la mise en garde posée par cette publication.

    Greg
    Dernière modification par LXR ; 27/02/2010 à 14h40.
     

  4. invité6543212033

    Date d'inscription
    octobre 2007
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    0

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Merci mais ...

    Et dans quoi trouve-t-on la vitamine E comme aliments naturels je veux dire !?

    @ +

    Signé DarkOctani !
     

  5. Edelweiss68

    Date d'inscription
    août 2009
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    7 247

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Citation Envoyé par LXR Voir le message
    Ici, la vitamine E, qui est un antioxydant retrouvé dans les aliments gras...
    Exemples: huiles végétales, poissons gras, germe de blé, noisettes, amandes, avocat...
     


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  6. invité6543212033

    Date d'inscription
    octobre 2007
    Messages
    0

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Merci je n'avais pas compris ... !

    @ +

    DarkOctani !

    EDIT : et le beurre ... nan ?
     

  7. mh34

    Date d'inscription
    mars 2008
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    16 725

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    à faible concentration, le PBPE et le tamoxifène permettent un retour des cellules cancéreuses vers un état différencié, proche d’une cellule saine
    Est-ce qu'elles cessent d'être considérées comme "cancéreuses" à partir de ce moment ou pas?
     

  8. LXR

    Date d'inscription
    avril 2007
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    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Sur ce point là, on ne peut pas se prononcer de manière catégorique. Pour que ces cellules redifférenciées ne soient plus considérées comme cancéreuses, il faudrait que l'état différencié soit maintenu après arrêt des traitements. Ceci n'a pas été démontré expérimentalement. En revanche, il est bien admis que des cellules qui se redifférencient sont plus sensibles aux traitements anti-cancéreux. La redifférenciation permet donc de tuer plus facilement ces cellules.

    Il y a autre chose qu'on peut envisager aussi. Les cellules tumorales indifférenciées, qu'on peut appeler les cellules souches tumorales, sont les plus propices à former des métastases à cause de leur forte capacité d'adaptation. Dans la dernière publication que je cite (Deng, Clinical cancer research), il a été montré que des molécules se fixant sur AEBS (comme le PBPE et le tamoxifène) tuent préférentiellement ce genre de cellules souches tumorales, qui sont initiatrices de tumeurs (et par élargissement de métastases). Ils n'ont pas élucidé le mécanisme mais on peut envisager que la redifférenciation causée par ces molécules doit avoir un rôle important à jouer dans la mort préférentielle de ces cellules.

    Ce qu'il en ressort est que c'est avant tout la mort des cellules tumorales qui est recherchée donc tout ce qui tendra à la favoriser est positif. La redifférenciation en fait partie.

    Greg
     

  9. mh34

    Date d'inscription
    mars 2008
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    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Autre petite question qui m'est venue à l'esprit ce matin ; y a-t-il une différence dans la réaction cellulaire selon que le cancer du sein est hormono-dépendant ou pas?
     

  10. LXR

    Date d'inscription
    avril 2007
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    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Question très intéressante!

    Les cellules cancéreuses mammaires qui n'expriment pas le récepteur des oestrogènes (RE-), donc hormono-indépendantes, sont presque insensibles au ligands d'AEBS (PBPE et Tamoxifène (Tam)). Toutefois, en augmentant les concentrations en ces molécules on arrive à obtenir une mort des cellules RE- mais qui est tout de même très modérée. A noter que dans ces cellules le complexe AEBS est présent.

    Cela ne choquerait pas si seul les effets du Tam étaient affectés par l'absence du RE. Mais le PBPE, qui a été montré comme se fixant sur AEBS mais pas sur le RE, est lui aussi affecté par l'absence d'expression du RE...L'expression du RE affecte donc des voies nécessaires aux effets du PBPE, des voies très certainement en aval d'AEBS puisque AEBS est présent dans les cellules RE-. Autre chose, dans la publication que je détaille dans le résumé ci-dessus, on voit que la vitamine E abolit les effets du tamoxifène, les effets qui passent par AEBS. Et cette inhibition de la mort cellulaire par la vitamine E est presque totale.... Dans ce cas, où est la place du récepteur des oestrogènes dans les effets du tamoxifène?

    Il apparait désormais que les mécanismes par lesquels le Tam provoque la mort des cellules cancéreuses mammaires sont beaucoup plus complexes qu'une simple fixation sur le récepteur des oestrogènes. L'état d'expression du RE affecte certainement l'expression ou la régulation d'autres protéines, inconnues pour le moment, et médiant les effets du Tam et du PBPE. Ce sont probablement des voies moléculaires en aval d'AEBS puisque ce sont les étapes d'oxydation en aval d'AEBS que la vitamine E inhibe précisément. La présence ou l'absence de RE ne pourrait constituer qu'un repère sur l'état général de la cellule, et de là l'état des voies qu'emprunte le Tam et le PBPE pour agir.

    Il est donc possible qu'on se trompe, si ce n'est pas totalement du moins en partie, sur la cible principale du Tam qui n'est peut-être pas le RE...Pour le moment, toutes les stratégies de remplacement du Tam établies autour du ciblage du RE n'ont jamais égalé le Tam en terme d'efficacité. En connaissant réellement les voies dont se sert le Tam pour détruire les cellules cancéreuses, il y aurait plus de chance que ces stratégies de remplacement réussissent. Les travaux futurs permis par cette publication pourraient mettre en lumière les "mécanismes mystère" essentiels aux effets du Tam, qui ouvriraient la voie à de nouvelles stratégies plus efficaces contre le cancer du sein.

    Greg
    Dernière modification par LXR ; 04/03/2010 à 22h43.
     

  11. mh34

    Date d'inscription
    mars 2008
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    16 725

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Merci pour ta réponse, Greg.

    Y a-t-il plusieurs sortes de RE?
    Parce que le Tam a comme effet secondaire d'augmenter le risque de néo de l'endomètre chez les patientes qui en prennent ; or les cellules de l'endomètre sont hormono-dépendantes ; pourquoi le Tam agirait-il d'une façon sur les cellules mammaires et d'une autre sur celles de l'endomètre? Ou alors le Tam a des effets inverses selon que la cellule est cancéreuse ou non?
     

  12. LXR

    Date d'inscription
    avril 2007
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    Genève (CH)
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    3 924

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Les effets très différents du tamoxifène selon le tissu considéré font partie d'une caractéristique concernant la superfamille des récepteurs nucléaires à laquelle appartiennent les récepteurs des oestrogènes (RE alpha et RE beta). Lorsque un récepteur nucléaire fixe son ligand, il recrute des corégulateurs transcriptionnels. Ces corégulateurs sont activateurs (coactivateurs) ou répresseurs (corépresseurs) de l'expression des gènes. Un ligand agoniste, comme l'oestradiol pour le RE, provoque le recrutement de coactivateur et active l'expression des gènes sous contrôle du RE. Ces gènes sont en faveur de la prolifération des cellules ainsi que de leur survie. Les activer revient donc à favoriser un cancer alors que les réprimer revient à le défavoriser. Voilà pourquoi la prise d'oestrogènes, les ménopauses tardives ou la puberté précoce des jeunes filles sont autant de risques de développer plus facilement des cancers du sein et de l'endomètre.

    L'effet du tamoxifène sur le RE est moins franc que celui de l'oestradiol. En effet, il peut permettre le recrutement de coactivateurs ainsi que de corépresseurs, pour cette raison, ce n'est ni un agoniste, ni un antagoniste, c'est un modulateur du RE d'où l'émergence du terme SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator : modulateur sélectif du récepteur des oestrogènes). Un paramètre très important détermine alors, dans un tissu donné, si tel SERM aura des effets plutôt activateurs ou plutôt inhibiteur sur son récepteur : c'est l'expression des corégulateurs transcriptionnels. Schématiquement, si on a plus de coactivateurs dans un tissu, le SERM sera activateur, alors que si on a plus de corépresseurs, il sera inhibiteur.

    Ainsi, dans le tissu mammaire, l'expression de ces corégulateurs est telle qu'elle permet au tamoxifène d'inhiber les voies dépendantes des oestrogènes, il inhibe donc l'oncogenèse dans ce tissu. En revanche, au niveau de l'endomètre, un coactivateur appelé SRC-3 (steroid receptor coactivator-3 : coactivateur des récepteurs des hormones stéroïdes) est plus exprimé. Cela fait du tamoxifène un activateur du RE dans l'endomètre, il favorise donc le cancer de l'endomètre.

    Le tamoxifène a une spécificité d'action sur les cellules cancéreuses mammaires par rapport aux cellules saines mammaires. Plusieurs explications à cela. Premièrement, il induit la redifférenciation des cellules tumorales comme cela a été montré dans l'article de Bruno Payré que je cite dans le résumé ci-dessus. Le procédé de redifférenciation re-sensibilise les cellules tumorales à la mort cellulaire. Les processus d'alerte des défauts cellulaires (défauts accumulés par la cellule cancéreuse) peuvent alors être à nouveau efficaces et provoquer la mort de ces cellules.
    Un deuxième mécanisme est envisageable et est spécifique aux cellules mammaires : après la lactation, un programme de mort cellulaire est lancé. C'est ce programme qui permet l'involution (diminution du volume) de la glande mammaire à la fin de la lactation. Lorsque les cellules cancéreuses mammaires sont traitées par le tamoxifène, elles produisent à nouveau du lait ce qui constitue une fonction cellulaire spécialisée que les cellules mammaires perdent au cours de leur cancérisation. Permettre le lancement de la lactation par le tamoxifène fait ainsi entrer les cellules cancéreuses dans un processus naturel se terminant par une mort "certaine".
    Enfin, les cellules cancéreuses sont victimes de dépendances dont dépend leur survie. Les cellules cancéreuses mammaires hormono-dépendantes nécessitant l'activation du RE plus que des cellules normales, inactiver le RE les sensibilise plus à la mort que les cellules normales. Il y a donc une spécificité d'action, qui est observée expérimentalement.

    Greg
    Dernière modification par LXR ; 06/03/2010 à 15h54.
     

  13. Edelweiss68

    Date d'inscription
    août 2009
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    7 247

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Citation Envoyé par LXR Voir le message
    Un deuxième mécanisme est envisageable et est spécifique aux cellules mammaires : après la lactation, un programme de mort cellulaire est lancé[...]Permettre le lancement de la lactation par le tamoxifène fait ainsi entrer les cellules cancéreuses dans un processus naturel se terminant par une mort "certaine".
    Bonsoir,

    Et hors contexte du tamoxifène, y a t-il toujours cette ptose mammaire après la lactation?
     

  14. LXR

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    avril 2007
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    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Je suppose que tu voulais dire apoptose.

    Oui il y a toujours apoptose des cellules mammaires lactantes une fois que la femme cesse d'allaiter. Peut-être y a-t-il des exceptions que je ne connais pas. En tout cas, ce processus est bien identifié anatomiquement puisqu'on l'appelle l'involution.

    Pour illustrer mes propos des messages précédents, j'ai joint trois figures à ce message. La première est extraite de l'article de Bruno Payré. On y voit trois clichés. Ce sont des cellules MCF-7 (cellules cancéreuses mammaires humaines issues d'une métastase pleurale) qui ont été colorées à l'Oil Red O après traitement par l'éthanol (control), le PBPE ou le Tamoxifène (Tam) et visualisées au microscope optique. L'Oil Red O colore spécifiquement les lipides neutres en rouge, c'est à dire les triglycérides principalement. Les triglycérides sont des lipides importants dans la constitution du lait. Ils sont sécrétés par les cellules mammaires via le transport vésiculaire. Sur ces photos, on voit clairement qu'après traitement avec le PBPE et le Tam, il y a apparition de nombreuses vésicules rouges dans les cellules MCF-7, alors que le contrôle ne présente qu'une proportion à peine détectable de ces vésicules : ces molécules stimulent donc la production de lipides présents dans le lait.
    La seconde figure, aussi extraite de l'article de Bruno Payré, suit la même démarche que la première figure c'est à dire que les cellules MCF-7 ont été traitées avec l'éthanol (Control), le PBPE et le Tam. Par contre, les cellules ont été marquées à l'iodure de propidium (rouge) pour visualiser les noyaux, et la Milk Fat Globulin (MFG) a été marquée en vert, les cellules ont ensuite été visualisées au microscope à fluorescence. La MFG est une protéine retrouvée spécifiquement dans le lait. Les photos sont très parlantes, le PBPE et le Tam stimulent fortement la production cette protéine retrouvée dans le lait.
    Ces deux figures mises ensemble sont très démonstratives des effets de ces molécules sur la stimulation de la lactation dans les cellules cancéreuses mammaires. J'espère que vous comprenez mieux désormais ce qu'est la redifférenciation des cellules tumorales mammaires, démontrée via la reprise de la lactation.

    Enfin, j'ai ajouté une dernière figure qui est très connue pour illustrer l'évolution des ramifications de la glande mammaire au cours des différentes étapes de la vie d'une femme. Virgin : femme vierge (sous-entendu qui n'a jamais eu d'enfants) ; pregnancy : femme enceinte ; lactation : femme en cours d'allaitement ; involution : femme ayant arrêté d'allaiter. Entre pregnancy et lactation, il y a une prolifération des cellules mammaires. Entre lactation et involution, on voit nettement la régression du tissu mammaire, avec surtout une forte réduction de la taille des lobules. Ceci implique une réduction drastique du nombre de cellules, d'où le programme d'apoptose lancé dans les cellules mammaires au cours de l'involution, et dont j'ai parlé dans les messages précédents.

    J'espère que c'est plus clair.

    Greg
    Miniatures attachées Miniatures attachées Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.-f1.large.jpg   Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.-f3.large.jpg   Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.-mam-dev.jpg  
    Dernière modification par LXR ; 06/03/2010 à 23h26.
     

  15. javahl

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    mai 2010
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    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Bonjour,
    Je reprends le cours de cette discution car j'aimerai savoir si des phyto oestrogènes comme le resvératrol, les isoflavones du soja... sont capables de bloquer l'action du tamoxiphène
     


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