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Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule



  1. #1
    RSSBot

    Post Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    Deux publications récentes mettent en cause l’étude de bioéquivalence qui a permis à Merck de remplacer l'ancienne formule du Levothyrox par la nouvelle en 2017. Les moyennes obtenues lors de...

    Lire la suite : Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

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  3. #2
    erik

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    Je ne comprend pas du tout pourquoi l'étude aurait été plus pertinente en prenant moins de sujets-test.
    D'habitude il me semble que plus l'échantillon/le nombre de sujets est important plus le résultat obtenu est fiable.

    Y aurait il quelqu'un pour expliquer la particularité contre intuitive de ce type d'études ?
    Pythagore, Einstein... E=m(a²+b²) !!!

  4. #3
    JPL
    Responsable des forums

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    C’est un problème de statistique simple : les cas particuliers (mauvaise bio-équivalence) sont noyés dans les échantillons trop important. Les testeurs auraient mieux fait de s’intéresser aux queues de distribution qu’à la moyenne (opinion personnelle).
    Dernière modification par JPL ; 23/08/2019 à 19h10.
    Rien ne sert de penser, il faut réfléchir avant - Pierre Dac

  5. #4
    JPL
    Responsable des forums

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    L’argument est intéressant et parfaitement pertinent mais à partir de quelques cas incontestables je crains que l’emballement médiatique qu’il y a eu ait fortement contribué à un effet nocébo chez beaucoup de plaignants, autrement dit des personnes qui n’auraient eu aucun problème sans cet emballement et qui ont mal réagi, ou bien ont attribué à la nouvelle formule des troubles réels ou ressentis qui avaient une autre origine.
    Dernière modification par JPL ; 23/08/2019 à 19h11.
    Rien ne sert de penser, il faut réfléchir avant - Pierre Dac

  6. A voir en vidéo sur Futura
  7. #5
    LeMulet

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    Citation Envoyé par JPL Voir le message
    L’argument est intéressant et parfaitement pertinent mais à partir de quelques cas incontestables je crains que l’emballement médiatique qu’il y a eu ait fortement contribué à un effet nocébo chez beaucoup de plaignants, autrement dit des personnes qui n’auraient eu aucun problème sans cet emballement et qui ont mal réagi, ou bien ont attribué à la nouvelle formule des troubles réels ou ressentis qui avaient une autre origine.
    Sauf qu'on a fait prendre aux patients un des deux médicaments (ancien ou "nouvelle formule") et j'imagine qu'ils n'étaient pas au courant (ni les expérimentateurs bien sûr) duquel il s'agissait.
    Donc on n'aurait pas eu de différence entre les deux groupes, puisque les uns comme les autres auraient, par effet nocébo (si c'était le cas), réagit négativement au produit.

    Mais bon je ne suis pas surpris de ce résultat, et pour ma part c'était déjà à l'époque, au début de la polémique, mon hypothèse (effet de l'excipient).
    On peut d'ailleurs se demander si le dosage du produit actif de cette nouvelle formule est la même que pour l'ancienne.
    Peut-être que le groupe pharmaceutique comptait sur une meilleur efficacité dans l’absorption du produit actif en changeant l'excipient pour faire une économie sur le produit actif ?

    Toujours est-il que cette tragédie aurait pu être évitée (apparemment le changement de formule s'est bien passée dans d'autres pays), si les médecins traitant avaient procédés en France, comme ailleurs, à un réajustement du dosage chez leurs malades.
    Bonjour, et Merci.

  8. #6
    vpharmaco
    Animateur Biologie

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    Citation Envoyé par LeMulet Voir le message
    Sauf qu'on a fait prendre aux patients un des deux médicaments (ancien ou "nouvelle formule") et j'imagine qu'ils n'étaient pas au courant (ni les expérimentateurs bien sûr) duquel il s'agissait.
    Donc on n'aurait pas eu de différence entre les deux groupes, puisque les uns comme les autres auraient, par effet nocébo (si c'était le cas), réagit négativement au produit.
    L'article est basé sur les données de l'étude de biodisponibilité réalisée par Merck avant la mise sur le marché de la nouvelle formulation, donc bien avant l'emballement médiatique sur le sujet en France. Il me semble qu'elle n'était pas en double-aveugle. https://www.tandfonline.com/doi/full...eedAccess=true

    Peut-être que le groupe pharmaceutique comptait sur une meilleur efficacité dans l’absorption du produit actif en changeant l'excipient pour faire une économie sur le produit actif ?
    Pour rappel, le changement de formulation faisait suite à une demande de l'autorité de régulation du médicament francaise, afin d'augmenter la durée de conservation du médicament. Le coût de fabrication des principes actifs représente la plupart du temps une part minime du prix de vente des médicaments. Ce que l'on paie, c'est la recherche, les côuts de mise sur le marché, le marketing médical...
    Dernière modification par vpharmaco ; 24/08/2019 à 00h28.

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  10. #7
    LeMulet

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    Citation Envoyé par vpharmaco Voir le message
    L'article est basé sur les données de l'étude de biodisponibilité réalisée par Merck avant la mise sur le marché de la nouvelle formulation, donc bien avant l'emballement médiatique sur le sujet en France. Il me semble qu'elle n'était pas en double-aveugle. https://www.tandfonline.com/doi/full...eedAccess=true
    D'accord, donc impossibilité d'un effet nocebo en rapport avec un emballement médiatique (sachant que l'emballement médiatique ne s'est produit que plus tard).

    Par contre je suis étonné qu'il n'y ait pas eu test en double aveugle, vu qu'il pourrait dans ce cas effectivement y avoir un effet placebo/nocebo en rapport avec l'envie ou la crainte de changer de médicament.
    C'est une pratique courante chez les industriels du médicament d'après vous ?

    Citation Envoyé par vpharmaco
    Pour rappel, le changement de formulation faisait suite à une demande de l'autorité de régulation du médicament francaise, afin d'augmenter la durée de conservation du médicament.
    Oui, par contre ce n'est peut-être pas (à mon avis) un argument très convaincant.
    On peut aussi se débrouiller pour ne se faire imposer que les directives qui arrangent.

    Personnellement j’appelle ça les "lois gruyères" (qu'on retrouve à tous les niveau de la société).
    Pour prendre quelques exemples réels au hasard; vous pouvez imposer (pour de vrai) des sanctions à des individus qui nourrissent les pigeons, et en même temps exterminer ni vu ni connu ces même pigeons (alors que la loi l'interdit) sous la pression des lobbies (par exemple un curé qui veut que son église ne soit pas souillée par des fientes).
    Ou alors, vous pouvez mettre les moyens pour verbaliser le jet d'un mégot dans la rue et dans le même temps fermer les yeux sur le dépôt des ordures dans les décharges sauvages (avec des camions qui vont et viennent toute la journée).
    Dans les deux cas, la loi est bien faite, mais de là à la faire appliquer, c'est une autre affaire.


    Citation Envoyé par vpharmaco
    Le coût de fabrication des principes actifs représente la plupart du temps une part minime du prix de vente des médicaments. Ce que l'on paie, c'est la recherche, les côuts de mise sur le marché, le marketing médical...
    Tout à fait, sauf qu'ici, on ne peut pas penser en terme général, car il s'agit d'un cas particulier (par exemple il s'agit ici d'une hormone si je ne m'abuse qui pourrait être plus difficile à produire qu'un produit de synthèse plus basique).
    De plus, la recherche ayant déjà été effectuée, il n'y a pas de réellement de surcout significatif (j’avais entendu dire que le fait de ne changer qu'un excipent par un autre réduisait notablement les formalités de mise sur le marché).

    Pour trancher la question, il faudrait donc connaitre le détail des coûts et à preuve du contraire, la question reste ouverte.
    Dernière modification par LeMulet ; 24/08/2019 à 09h48.
    Bonjour, et Merci.

  11. #8
    vpharmaco
    Animateur Biologie

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    Citation Envoyé par LeMulet Voir le message
    Par contre je suis étonné qu'il n'y ait pas eu test en double aveugle, vu qu'il pourrait dans ce cas effectivement y avoir un effet placebo/nocebo en rapport avec l'envie ou la crainte de changer de médicament.
    C'est une pratique courante chez les industriels du médicament d'après vous ?
    C'est la grande différence entre la mise sur le marche d'un nouveau médicament et la mise sur le marché d'un générique/autre formulation. Ici, on ne cherche pas à voir un effet thérapeutique. L'étude de bioequivalence se résume à donner le médicament ancien et nouveau chez une population de volontaires sains, et à mesurer x fois en l'espace de 72h le taux d'hormone dans le sang. Si l'évolution est similaire à y% près (le + petit possible), la bioéquivalence est validée.

  12. #9
    LeMulet

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    Citation Envoyé par vpharmaco Voir le message
    C'est la grande différence entre la mise sur le marche d'un nouveau médicament et la mise sur le marché d'un générique/autre formulation. Ici, on ne cherche pas à voir un effet thérapeutique. L'étude de bioequivalence se résume à donner le médicament ancien et nouveau chez une population de volontaires sains, et à mesurer x fois en l'espace de 72h le taux d'hormone dans le sang. Si l'évolution est similaire à y% près (le + petit possible), la bioéquivalence est validée.
    Étonnant, et ce d'autant plus que le test serait donc pratiqué sur une population saine.
    Dans ce cas le terme "bioequivalence" n'est-il pas trompeur ?
    On peut alors dire que scientifiquement parlant le protocole présente des biais, lorsque ça arrange (protocole gruyère ? ).
    Il n'est donc pas étonnant par contre, que si on met en comparaison le résultat des protocoles médicaux et des études scientifiques, qu'il existe des controverses.
    Bonjour, et Merci.

  13. #10
    vpharmaco
    Animateur Biologie

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    Citation Envoyé par LeMulet Voir le message
    Étonnant, et ce d'autant plus que le test serait donc pratiqué sur une population saine.
    Dans ce cas le terme "bioequivalence" n'est-il pas trompeur ?
    On peut alors dire que scientifiquement parlant le protocole présente des biais, lorsque ça arrange (protocole gruyère ? ).
    Il n'est donc pas étonnant par contre, que si on met en comparaison le résultat des protocoles médicaux et des études scientifiques, qu'il existe des controverses.
    Sauf cas si l'on sait que le taitement présentera une toxicité certaine, ce type d'étude pharmacologique, qui ne vise qu'à doser un médicament dans le sang, se fait le plus souvent sur des volontaires sains (idem pour la Phase I de certains nouveaux médicaments) . Cela pemet d'avoir une population plus homogène, qui n'a pas de traitements autres en cours, etc.

    Le terme de bioéquivalence est un terme médical bien défini https://fr.wikipedia.org/wiki/Bioéquivalence. Après, tu es libre de décider que cette définition ne te plait pas

  14. #11
    JPL
    Responsable des forums

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    @LeMulet. Je pense que tu t’enferre dans des arguments spécieux juste pour avoir raison.
    Rien ne sert de penser, il faut réfléchir avant - Pierre Dac

  15. #12
    LeMulet

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    @JPL. Je pense que le fait de croire qu'une discussion sert à flatter son ego te fait voir des désaccords là où il n'y en pas.
    Ce biais empêche de discerner les relations logiques élémentaires, en éliminant les arguments (que tu considère alors comme spécieux) qui entrent en désaccord avec tes idées préconçues.
    Bonjour, et Merci.

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  17. #13
    minushabens

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    quand il y a une différence systématique entre deux traitements, la théorie dit qu'on a plus de chances de la détecter avec un grand échantillon qu'avec un petit. Mais là on n'est pas dans ce cas (d'après ce que je comprends): on a deux traitements équivalents chez la plupart des gens mais différents chez un petit nombre de personnes qui ont une particularité, d'ailleurs non élucidée (microbiote inhabituel?).

    De plus je devine que la différence chez ces personnes est tantôt dans un sens tantôt dans l'autre. C'est pourquoi une moyenne sur un grand échantillon n'est pas apte à détecter ces différences. Mais cela dit, une moyenne sur un petit échantillon ne serait pas meilleure (donc finalement je n'ai peut-être rien compris au problème...)

  18. #14
    JPL
    Responsable des forums

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    C’est pour cela que j’ai dit qu’il faut s’intéresser aux queues de distribution. Je crois qu’il y a des outils statistiques pour cela. Quelqu’un peut-il confirmer ? D’ailleurs tout simplement on pourrait s’intéresser à la question de savoir si la distribution est normale ou bien s’en écarte sensiblement.
    Rien ne sert de penser, il faut réfléchir avant - Pierre Dac

  19. #15
    Bounoume

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    Citation Envoyé par vpharmaco Voir le message
    Sauf cas si l'on sait que le traitement présentera une toxicité certaine, ce type d'étude pharmacologique, qui ne vise qu'à doser un médicament dans le sang, se fait le plus souvent sur des volontaires sains (idem pour la Phase I de certains nouveaux médicaments) . Cela permet d'avoir une population plus homogène, qui n'a pas de traitements autres en cours, etc.
    voici 3 questions vicieuses:
    a)comment peut-on distinguer la T3 endogène de la T3 absorbée provenant du médicament? ... je ne vois qu' une voie sûre: radio-marquage par l'iode? avec toutes les emmerdes dûes à la réglementation des radio-nuclides.... sinon, on fait comment?

    b)mesurer la biodisponiblité: les volontaires sains, en phase 1 : OK.....
    mais ici c'est des tests sur les vrais bénéficiaires, donc phase 3 ? C'est quoi qui s'oppose à tester les EFFETS (dont le taux sanguin ou autre de T3) en double aveugle, ceci sur le taux effectif de T3 ici, sans besoin de distinguer l'origine endogène ou médicamenteuse....... contre le médicament de référence: le produit ancien..... qui est celui toujours vendu en Allemagne ou Belgique je ne sais plus...?

    c) la question qui fâche: quel intérêt a-t-on eu de donner la T3 (dont on sait depuis longtemps que la biodisponibilité est instable) au lieu de la T4 , d'activité massique bien plus faible, et lentement métabolisée en T3 .... ce qui me semblerait un gage de stabilité. J'ai l'impression aussi qu'il faut une perturbation digestive plus profonde pour inactiver 10 mg de T4 que pour inactiver 4 micro-grammes de T3, la substance la plus active.... mais cette impression, c'est de la cuisine chimique simpliste. Tu as des infos valides là-dessus?....
    cordialement
    hp
    ils ne mouraient pas tous, mais tous étaient frappés (les animaux malades de la peste)!

  20. #16
    vpharmaco
    Animateur Biologie

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    Préambule : je ne suis pas un spécialiste du sujet - j'ai juste fait un peu de lecture.

    Citation Envoyé par Bounoume Voir le message
    a)comment peut-on distinguer la T3 endogène de la T3 absorbée provenant du médicament? ... je ne vois qu' une voie sûre: radio-marquage par l'iode? avec toutes les emmerdes dûes à la réglementation des radio-nuclides.... sinon, on fait comment?
    La levothyroxine est de la T4. Pour réaliser l'étude de pharmacocinétique, ils ont dosé la T4 circulant dans le sang après injection, à différent temps, et on soustrait la valeur basale de T4 (celle pré-existante, avant traitement.)

    NB: On n'est pas obligé d'avoir recours à des radioéléments pour doser une molécule exogène par rapport à une molécule endogène. On peut par exemple remplacer un ou plusieurs carbones de la molécule par du carbone 13, stable, (qui n'est présent qu'à hauteur de 1,1% dans les molécules naturelles). Une différence de 1 Da se mesure par spectrométrie de masse, et permet de différentier les molécules naurelles et exogènes.

    b)mesurer la biodisponiblité: les volontaires sains, en phase 1 : OK.....
    mais ici c'est des tests sur les vrais bénéficiaires, donc phase 3 ? C'est quoi qui s'oppose à tester les EFFETS (dont le taux sanguin ou autre de T3) en double aveugle, ceci sur le taux effectif de T3 ici, sans besoin de distinguer l'origine endogène ou médicamenteuse....... contre le médicament de référence: le produit ancien..... qui est celui toujours vendu en Allemagne ou Belgique je ne sais plus...?
    Ce qui s'oppose à tester les effets thérapeutiques, c'est le coût. Des essais d'efficacité (type phase 2/3), cela réprésente plusieurs 10aines de millions d'euros.
    Pour mettre sur le marché un bioéquivalent (ou un générique), il n'y a pas d'étude clinique de phase 1, 2, 3, comme pour un nouveau médicament. L'autorisation de mise sur le marché se base sur les données du dossier réglementaire et de l'étude de bioéquivalence, qui vise à montrer que la prise de l'ancien et du nouveau médicament conduise à un même taux de principe actif dans le sang au cours du temps.

    NB: en plus d'un point de vue scientifique, ce n'est pas simple de montrer une absence de différence d'éfficacité entre 2 traitements ou d'identifier des effet secondaires rares. Combien faut-il inclure de patients? dans l'étude clinique? 100, 10 000, 1 million ? Au final, c'est la pharmacovigilance, après mise sur le marché, qui met en évidence les problèmes.

    quel intérêt a-t-on eu de donner la T3 (dont on sait depuis longtemps que la biodisponibilité est instable) au lieu de la T4 , d'activité massique bien plus faible, et lentement métabolisée en T3 .... ce qui me semblerait un gage de stabilité. J'ai l'impression aussi qu'il faut une perturbation digestive plus profonde pour inactiver 10 mg de T4 que pour inactiver 4 micro-grammes de T3, la substance la plus active.... mais cette impression, c'est de la cuisine chimique simpliste. Tu as des infos valides là-dessus?....
    cordialement
    ?? La levothyroxine est de la T4 https://en.wikipedia.org/wiki/Levothyroxine
    Dernière modification par vpharmaco ; 25/08/2019 à 09h03.

  21. #17
    Bounoume

    Re : Actu - Levothyrox : polémique autour de la bioéquivalence de la nouvelle formule

    Citation Envoyé par vpharmaco Voir le message
    La levothyroxine est de la T4. Pour réaliser l'étude de pharmacocinétique, ils ont dosé la T4 circulant dans le sang après injection, à différent temps, et on soustrait la valeur basale de T4 (celle pré-existante, avant traitement.)
    ?? La levothyroxine est de la T4 https://en.wikipedia.org/wiki/Levothyroxine
    Merci de ta mise au point.
    De vieux souvenirs des années 70-75.... une révision ne fait pas de mal!
    Pour la confusion levothyrox/cynomel, http://www.chups.jussieu.fr/polys/ph...hp.16.1.3.html
    comme les manipuler n'avait jamais été dans mes attributions, j' ai maintenant confondu les 2 .....
    Dernière modification par Bounoume ; 25/08/2019 à 17h46.
    ils ne mouraient pas tous, mais tous étaient frappés (les animaux malades de la peste)!

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