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Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.




  1. #1
    LXR

    Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Octobre 2009 fut le mois du cancer du sein, appelé pour l'occasion "Octobre rose", rappelant l'importance des efforts médicaux et de recherche pour guérir ce cancer qui est le plus fréquent chez la femme. Une proportion importante de cancers du sein, ceux exprimant les récepteurs des oestrogènes, sont traités depuis plus de trente ans par le tamoxifène. Ce médicament est principalement connu pour se fixer sur les récepteurs des oestrogènes (qui sont parmi les responsables de la prolifération anarchique et de la survie des cellules tumorales) dont il bloque le fonctionnement. Toutefois, ce n'est pas sa seule cible, il se fixe aussi sur le complexe AEBS (Anti Estrogen Binding Site : le site de liaison des anti-oestrogènes) (De Medina et al., Current Medicinal Chemistry 2004). Le tamoxifène provoque ainsi la régression et la mort de la tumeur.

    Récemment, notre équipe a montré l’importance d’AEBS dans les effets anti-cancéreux du tamoxifène. Pour cela, l’équipe a synthétisé un analogue du tamoxifène, le PBPE, dont la propriété est qu'il ne se fixe que sur AEBS. Elle a ainsi pu étudier spécifiquement les effets du tamoxifène relevant de sa liaison sur ce complexe. Ceci a permis de montrer qu'à faible concentration, le PBPE et le tamoxifène permettent un retour des cellules cancéreuses vers un état différencié, proche d’une cellule saine. En effet, durant la cancérisation, la cellule oriente progressivement ses dépenses énergétiques vers la croissance et la prolifération cellulaire au détriment des fonctions spécialisées de la cellule, comme la lactation pour les cellules mammaires. Sous l'effet du traitement, les cellules cancéreuses, recouvrent leur fonction normale en produisant à nouveau des constituants du lait (protéines et lipides)(Payré et al., Molecular Cancer Therapeutics 2008).

    En 2009, l'équipe a montré qu'à de fortes concentrations, le tamoxifène et le PBPE provoquent la mort des cellules cancéreuses mammaires (De Medina et al., Cell Death and Differentiation 2009). L'étude au microscope électronique des cellules survivant au traitement a montré qu'elles présentaient des caractéristiques typiques d'un processus d'autodigestion (autophagie). Une inhibition de cette autophagie entraine une augmentation de la mortalité cellulaire, ce qui signifie, de manière paradoxale, que c'est bien l'autodigestion qui permet la survie des cellules. Ce résultat suggère que les cellules traitées, dans un dernier élan de survie, choisissent de récupérer l'énergie de leurs propres constituants pour échapper à la mort.
    En 2004, l'équipe avait montré que le complexe AEBS est constitué de deux protéines caractérisées comme étant des enzymes participant à la synthèse du cholestérol. Au cours de cette étude, ils avaient découvert que le mécanisme d'action du tamoxifène et du PBPE passe par une accumulation des substrats de ces enzymes, qui sont des stérols, au niveau d'AEBS suivi de leur oxydation (Kedjouar et al., Journal of Biological Chemistry 2004). Ici, la vitamine E, qui est un antioxydant retrouvé dans les aliments gras, a été ajoutée dans les traitements des cellules afin de déterminer l'importance de l'oxydation dans les effets des deux molécules. La vitamine E empêche les cellules cancéreuses de mourir lorsqu’elles sont traitées avec le tamoxifène et le PBPE. Ceci confirme donc l’importance de l’oxydation des stérols accumulés dans les effets anti-cancéreux de ces molécules.

    Ces travaux ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques ciblant AEBS dans le cancer du sein (Deng et al., Clinical Cancer Research 2009). Ils s’inscrivent en même temps dans une logique de contournement des résistances observées des cellules tumorales mammaires au tamoxifène. L’implication forte du métabolisme oxydatif dans les effets anti-cancéreux de ces molécules suggère l’emploi d’une alimentation adaptée en parallèle du traitement.

    -----


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  3. #2
    invité6543212033

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Comme le stress oxydatif !

    DarkOctani !

    @ +

  4. #3
    LXR

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    En effet, le stress oxydatif est important dans les effets de ces molécules puisque c'est précisément ce stress que la vitamine E empêche. En prévention, on cherche à éviter ce stress dans notre corps puisqu'il est la conséquence de nombreux dommages dans la cellule, dont les plus risqués sont les dommages à l'ADN (stress génotoxique). Les antioxydants sont donc des agents de prévention contre les cancers. Mais comme on peut le constater dans cette publication, le tamoxifène tue les cellules cancéreuses grâce à ce stress oxydatif. Il convient donc que le personnel médical soit alerté de cette particularité, surtout aux Etats-Unis où la prise de complément vitaminé (contenant de la vitamine E) est très répandu, et où elle interfère négativement avec un traitement par le tamoxifène de femmes atteintes de cancer du sein. La forte prise de vitamine E pendant le traitement par le tamoxifène pourrait être la cause d'échec thérapeutique, d'où la mise en garde posée par cette publication.

    Greg
    Dernière modification par LXR ; 27/02/2010 à 14h40.


  5. #4
    invité6543212033

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Merci mais ...

    Et dans quoi trouve-t-on la vitamine E comme aliments naturels je veux dire !?

    @ +

    Signé DarkOctani !

  6. #5
    Edelweiss68

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Citation Envoyé par LXR Voir le message
    Ici, la vitamine E, qui est un antioxydant retrouvé dans les aliments gras...
    Exemples: huiles végétales, poissons gras, germe de blé, noisettes, amandes, avocat...

  7. A voir en vidéo sur Futura
  8. #6
    invité6543212033

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Merci je n'avais pas compris ... !

    @ +

    DarkOctani !

    EDIT : et le beurre ... nan ?

  9. #7
    mh34

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    à faible concentration, le PBPE et le tamoxifène permettent un retour des cellules cancéreuses vers un état différencié, proche d’une cellule saine
    Est-ce qu'elles cessent d'être considérées comme "cancéreuses" à partir de ce moment ou pas?

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  11. #8
    LXR

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Sur ce point là, on ne peut pas se prononcer de manière catégorique. Pour que ces cellules redifférenciées ne soient plus considérées comme cancéreuses, il faudrait que l'état différencié soit maintenu après arrêt des traitements. Ceci n'a pas été démontré expérimentalement. En revanche, il est bien admis que des cellules qui se redifférencient sont plus sensibles aux traitements anti-cancéreux. La redifférenciation permet donc de tuer plus facilement ces cellules.

    Il y a autre chose qu'on peut envisager aussi. Les cellules tumorales indifférenciées, qu'on peut appeler les cellules souches tumorales, sont les plus propices à former des métastases à cause de leur forte capacité d'adaptation. Dans la dernière publication que je cite (Deng, Clinical cancer research), il a été montré que des molécules se fixant sur AEBS (comme le PBPE et le tamoxifène) tuent préférentiellement ce genre de cellules souches tumorales, qui sont initiatrices de tumeurs (et par élargissement de métastases). Ils n'ont pas élucidé le mécanisme mais on peut envisager que la redifférenciation causée par ces molécules doit avoir un rôle important à jouer dans la mort préférentielle de ces cellules.

    Ce qu'il en ressort est que c'est avant tout la mort des cellules tumorales qui est recherchée donc tout ce qui tendra à la favoriser est positif. La redifférenciation en fait partie.

    Greg

  12. #9
    mh34

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Autre petite question qui m'est venue à l'esprit ce matin ; y a-t-il une différence dans la réaction cellulaire selon que le cancer du sein est hormono-dépendant ou pas?

  13. #10
    LXR

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Question très intéressante!

    Les cellules cancéreuses mammaires qui n'expriment pas le récepteur des oestrogènes (RE-), donc hormono-indépendantes, sont presque insensibles au ligands d'AEBS (PBPE et Tamoxifène (Tam)). Toutefois, en augmentant les concentrations en ces molécules on arrive à obtenir une mort des cellules RE- mais qui est tout de même très modérée. A noter que dans ces cellules le complexe AEBS est présent.

    Cela ne choquerait pas si seul les effets du Tam étaient affectés par l'absence du RE. Mais le PBPE, qui a été montré comme se fixant sur AEBS mais pas sur le RE, est lui aussi affecté par l'absence d'expression du RE...L'expression du RE affecte donc des voies nécessaires aux effets du PBPE, des voies très certainement en aval d'AEBS puisque AEBS est présent dans les cellules RE-. Autre chose, dans la publication que je détaille dans le résumé ci-dessus, on voit que la vitamine E abolit les effets du tamoxifène, les effets qui passent par AEBS. Et cette inhibition de la mort cellulaire par la vitamine E est presque totale.... Dans ce cas, où est la place du récepteur des oestrogènes dans les effets du tamoxifène?

    Il apparait désormais que les mécanismes par lesquels le Tam provoque la mort des cellules cancéreuses mammaires sont beaucoup plus complexes qu'une simple fixation sur le récepteur des oestrogènes. L'état d'expression du RE affecte certainement l'expression ou la régulation d'autres protéines, inconnues pour le moment, et médiant les effets du Tam et du PBPE. Ce sont probablement des voies moléculaires en aval d'AEBS puisque ce sont les étapes d'oxydation en aval d'AEBS que la vitamine E inhibe précisément. La présence ou l'absence de RE ne pourrait constituer qu'un repère sur l'état général de la cellule, et de là l'état des voies qu'emprunte le Tam et le PBPE pour agir.

    Il est donc possible qu'on se trompe, si ce n'est pas totalement du moins en partie, sur la cible principale du Tam qui n'est peut-être pas le RE...Pour le moment, toutes les stratégies de remplacement du Tam établies autour du ciblage du RE n'ont jamais égalé le Tam en terme d'efficacité. En connaissant réellement les voies dont se sert le Tam pour détruire les cellules cancéreuses, il y aurait plus de chance que ces stratégies de remplacement réussissent. Les travaux futurs permis par cette publication pourraient mettre en lumière les "mécanismes mystère" essentiels aux effets du Tam, qui ouvriraient la voie à de nouvelles stratégies plus efficaces contre le cancer du sein.

    Greg
    Dernière modification par LXR ; 04/03/2010 à 22h43.

  14. #11
    mh34

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Merci pour ta réponse, Greg.

    Y a-t-il plusieurs sortes de RE?
    Parce que le Tam a comme effet secondaire d'augmenter le risque de néo de l'endomètre chez les patientes qui en prennent ; or les cellules de l'endomètre sont hormono-dépendantes ; pourquoi le Tam agirait-il d'une façon sur les cellules mammaires et d'une autre sur celles de l'endomètre? Ou alors le Tam a des effets inverses selon que la cellule est cancéreuse ou non?

  15. #12
    LXR

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Les effets très différents du tamoxifène selon le tissu considéré font partie d'une caractéristique concernant la superfamille des récepteurs nucléaires à laquelle appartiennent les récepteurs des oestrogènes (RE alpha et RE beta). Lorsque un récepteur nucléaire fixe son ligand, il recrute des corégulateurs transcriptionnels. Ces corégulateurs sont activateurs (coactivateurs) ou répresseurs (corépresseurs) de l'expression des gènes. Un ligand agoniste, comme l'oestradiol pour le RE, provoque le recrutement de coactivateur et active l'expression des gènes sous contrôle du RE. Ces gènes sont en faveur de la prolifération des cellules ainsi que de leur survie. Les activer revient donc à favoriser un cancer alors que les réprimer revient à le défavoriser. Voilà pourquoi la prise d'oestrogènes, les ménopauses tardives ou la puberté précoce des jeunes filles sont autant de risques de développer plus facilement des cancers du sein et de l'endomètre.

    L'effet du tamoxifène sur le RE est moins franc que celui de l'oestradiol. En effet, il peut permettre le recrutement de coactivateurs ainsi que de corépresseurs, pour cette raison, ce n'est ni un agoniste, ni un antagoniste, c'est un modulateur du RE d'où l'émergence du terme SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator : modulateur sélectif du récepteur des oestrogènes). Un paramètre très important détermine alors, dans un tissu donné, si tel SERM aura des effets plutôt activateurs ou plutôt inhibiteur sur son récepteur : c'est l'expression des corégulateurs transcriptionnels. Schématiquement, si on a plus de coactivateurs dans un tissu, le SERM sera activateur, alors que si on a plus de corépresseurs, il sera inhibiteur.

    Ainsi, dans le tissu mammaire, l'expression de ces corégulateurs est telle qu'elle permet au tamoxifène d'inhiber les voies dépendantes des oestrogènes, il inhibe donc l'oncogenèse dans ce tissu. En revanche, au niveau de l'endomètre, un coactivateur appelé SRC-3 (steroid receptor coactivator-3 : coactivateur des récepteurs des hormones stéroïdes) est plus exprimé. Cela fait du tamoxifène un activateur du RE dans l'endomètre, il favorise donc le cancer de l'endomètre.

    Le tamoxifène a une spécificité d'action sur les cellules cancéreuses mammaires par rapport aux cellules saines mammaires. Plusieurs explications à cela. Premièrement, il induit la redifférenciation des cellules tumorales comme cela a été montré dans l'article de Bruno Payré que je cite dans le résumé ci-dessus. Le procédé de redifférenciation re-sensibilise les cellules tumorales à la mort cellulaire. Les processus d'alerte des défauts cellulaires (défauts accumulés par la cellule cancéreuse) peuvent alors être à nouveau efficaces et provoquer la mort de ces cellules.
    Un deuxième mécanisme est envisageable et est spécifique aux cellules mammaires : après la lactation, un programme de mort cellulaire est lancé. C'est ce programme qui permet l'involution (diminution du volume) de la glande mammaire à la fin de la lactation. Lorsque les cellules cancéreuses mammaires sont traitées par le tamoxifène, elles produisent à nouveau du lait ce qui constitue une fonction cellulaire spécialisée que les cellules mammaires perdent au cours de leur cancérisation. Permettre le lancement de la lactation par le tamoxifène fait ainsi entrer les cellules cancéreuses dans un processus naturel se terminant par une mort "certaine".
    Enfin, les cellules cancéreuses sont victimes de dépendances dont dépend leur survie. Les cellules cancéreuses mammaires hormono-dépendantes nécessitant l'activation du RE plus que des cellules normales, inactiver le RE les sensibilise plus à la mort que les cellules normales. Il y a donc une spécificité d'action, qui est observée expérimentalement.

    Greg
    Dernière modification par LXR ; 06/03/2010 à 15h54.

  16. #13
    Edelweiss68

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Citation Envoyé par LXR Voir le message
    Un deuxième mécanisme est envisageable et est spécifique aux cellules mammaires : après la lactation, un programme de mort cellulaire est lancé[...]Permettre le lancement de la lactation par le tamoxifène fait ainsi entrer les cellules cancéreuses dans un processus naturel se terminant par une mort "certaine".
    Bonsoir,

    Et hors contexte du tamoxifène, y a t-il toujours cette ptose mammaire après la lactation?

  17. #14
    LXR

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Je suppose que tu voulais dire apoptose.

    Oui il y a toujours apoptose des cellules mammaires lactantes une fois que la femme cesse d'allaiter. Peut-être y a-t-il des exceptions que je ne connais pas. En tout cas, ce processus est bien identifié anatomiquement puisqu'on l'appelle l'involution.

    Pour illustrer mes propos des messages précédents, j'ai joint trois figures à ce message. La première est extraite de l'article de Bruno Payré. On y voit trois clichés. Ce sont des cellules MCF-7 (cellules cancéreuses mammaires humaines issues d'une métastase pleurale) qui ont été colorées à l'Oil Red O après traitement par l'éthanol (control), le PBPE ou le Tamoxifène (Tam) et visualisées au microscope optique. L'Oil Red O colore spécifiquement les lipides neutres en rouge, c'est à dire les triglycérides principalement. Les triglycérides sont des lipides importants dans la constitution du lait. Ils sont sécrétés par les cellules mammaires via le transport vésiculaire. Sur ces photos, on voit clairement qu'après traitement avec le PBPE et le Tam, il y a apparition de nombreuses vésicules rouges dans les cellules MCF-7, alors que le contrôle ne présente qu'une proportion à peine détectable de ces vésicules : ces molécules stimulent donc la production de lipides présents dans le lait.
    La seconde figure, aussi extraite de l'article de Bruno Payré, suit la même démarche que la première figure c'est à dire que les cellules MCF-7 ont été traitées avec l'éthanol (Control), le PBPE et le Tam. Par contre, les cellules ont été marquées à l'iodure de propidium (rouge) pour visualiser les noyaux, et la Milk Fat Globulin (MFG) a été marquée en vert, les cellules ont ensuite été visualisées au microscope à fluorescence. La MFG est une protéine retrouvée spécifiquement dans le lait. Les photos sont très parlantes, le PBPE et le Tam stimulent fortement la production cette protéine retrouvée dans le lait.
    Ces deux figures mises ensemble sont très démonstratives des effets de ces molécules sur la stimulation de la lactation dans les cellules cancéreuses mammaires. J'espère que vous comprenez mieux désormais ce qu'est la redifférenciation des cellules tumorales mammaires, démontrée via la reprise de la lactation.

    Enfin, j'ai ajouté une dernière figure qui est très connue pour illustrer l'évolution des ramifications de la glande mammaire au cours des différentes étapes de la vie d'une femme. Virgin : femme vierge (sous-entendu qui n'a jamais eu d'enfants) ; pregnancy : femme enceinte ; lactation : femme en cours d'allaitement ; involution : femme ayant arrêté d'allaiter. Entre pregnancy et lactation, il y a une prolifération des cellules mammaires. Entre lactation et involution, on voit nettement la régression du tissu mammaire, avec surtout une forte réduction de la taille des lobules. Ceci implique une réduction drastique du nombre de cellules, d'où le programme d'apoptose lancé dans les cellules mammaires au cours de l'involution, et dont j'ai parlé dans les messages précédents.

    J'espère que c'est plus clair.

    Greg
    Miniatures attachées Miniatures attachées Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.-f1.large.jpg   Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.-f3.large.jpg   Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.-mam-dev.jpg  
    Dernière modification par LXR ; 06/03/2010 à 23h26.

  18. #15
    javahl

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Bonjour,
    Je reprends le cours de cette discution car j'aimerai savoir si des phyto oestrogènes comme le resvératrol, les isoflavones du soja... sont capables de bloquer l'action du tamoxiphène

  19. #16
    LXR

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    C'est une très bonne question, mais je n'ai pas la réponse. Je vais tout de même chercher de mon côté, je sais à peu près où trouver cette information. Déjà, les membres de mon équipe qui travaille sur le sujet que j'ai présenté ici le savent, cela ne fait aucun doute puisqu'ils s'intéressent justement à des phyto-oestrogènes.

    Dès que je le sais je te tiens au courant.

  20. #17
    javahl

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Merci pour cette première réponse
    j'attends donc le résultat de vos recherches
    A bientôt

    Serge

  21. #18
    javahl

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    J'ai peut-être trouvé un élément de réponse à cet endroit :
    http://www.edk.fr/reserve/print/e-do...ent_article.md

    Il est précisé dans ce document :
    "Enfin, les lignanes du lin et leurs dérivés circulants ont
    montré in vitro une efficacité anti-oxydante élevée,
    évaluée en mesurant la protection de l’acide linoléique
    contre la peroxydation ou celle d’ADN lors de réactions
    de Fenton.."

    Je ne connais pas les réactions de Fenton, mais si les lignanes du lin ont effectivement des propriétés anti-oxydante élevée, ont se retrouve probablement dans la même situation produite par la vitamine E (en ce qui concerne tout au moins ces propriétés anti-oxydantes et non les propriétés phyto-oestrogéniques)
    Qu'en pensez-vous ?

  22. #19
    javahl

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    J’ai de nouveau fait quelques recherches dans pubmed

    Je commence par les isoflavones du soja. Apparemment, beaucoup d’études ont été effectuées sur les isoflavones du soja et le tamoxifène. En voici quelques unes :

    - En 2007 Des résultats d’un essai suggèrent que la consommation simultanée de suppléments d'isoflavones avec le TAM peut ne pas être sécuritaire
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17640169

    - Une autre étude effectuée en juin 2007 semble aller dans le sens contraire ; Les polyphénols du soja renforceraient l’effet préventif du tamoxifène sur la croissance du cancer du sein estrogéno-dépendantes. Mais les auteurs concluent que les résultats de leurs études suggèrent que des enquêtes supplémentaires peuvent être justifiées pour déterminer si la combinaison du TAM et des composants bioactifs de soja peuvent être utilisées pour la prévention et / ou le traitement de l'œstrogène-dépendante du gène BRCA.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17234721

    - Une autre étude publiée en février 2009 ; Une consommation de soja comparable à la population asiatique, montrerait une réduction des risques d’environ 60% constatée chez des femmes ménauposées traitées au tamoxifène
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19221874

    - Une autre étude effectuée en décembre 2009 semble aller dans le même sens. Effectuée en Chine sur une cohorte de 5042 femmes survivantes d’un cancer du sein, la consommation alimentaire de soja était significativement associée à une diminution du risque de mortalité et de récidive qu’elles soient ou non traitées au tamoxifène.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19996398

    - Il y a aussi cette étude récente effectuée en janvier 2010 sur la phytoalexine isolée à partir de soja activé qui serait intéressante en terme de chimio-prévention et agent thérapeutique pour les cancers hormono-dépendants
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19797619

    En ce qui concerne le resveratrol, je n’ai pas trouvé grand-chose sauf une étude toute récente datée du 2 juin 2010 qui révèle que le resvératrol inhibe l’effet du taxol. C’est assez ennuyeux pour les buveuses de vin rouge et les amateurs de chocolat noir...(mais rien en ce qui concerne les propriétés phyto-oestrogéniques)
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20521268

    Pour les lignanes du lin j’ai trouvé cette étude datée de sept 2007 qui précise que les lignanes renforceraient l’effet inhibiteur du tamoxifène sur les cellules MCF-7
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17720953

    Par contre, une autre étude effectuée en 2008 en ce qui concerne les graines de sésame qui contiennent également des lignanes inhiberait l’effet du tamoxifène
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17545920

    Une autre étude précisait la même chose en 2007
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17526767

    Pour les lignanes ces résultats semblent donc contradictoires sauf si quelqu'un aurait d'autres informations plus rassurantes.

    Toujours est-il que toutes ces informations montrent qu'on ne peut pas jouer à l'apprenti sorcier avec l'alimentation surtout pour les femmes survivantes du cancer.

    Je pense qu'il serait intéressant de continuer ce débat si vous avez d'autres informations utiles

  23. #20
    LXR

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Citation Envoyé par javahl Voir le message
    Je ne connais pas les réactions de Fenton, mais si les lignanes du lin ont effectivement des propriétés anti-oxydante élevée, ont se retrouve probablement dans la même situation produite par la vitamine E
    Oui bien sûr comme potentiellement tout anti-oxydant.

    Le rôle de l'oxydation dans les effets du tamoxifène a été démontré comme un processus dépendant d'une enzyme, la NADPH oxidase : Role of NAD(P)H oxidase in the tamoxifen-induced generation of reactive oxygen species and apoptosis in HepG2 human hepatoblastoma cells.. Cette publication a effectué cette observation dans des hépatocytes (qui est par ailleurs un excellent modèle pour l'étude du métabolisme des stérols ). On peut s'attendre à ce qu'un contexte anti-oxydant défavorise l'action de cette enzyme dans les effets du tamoxifène, comme le fait la vitamine E. Ta remarque est donc pertinente dans le sens où tout ce qui défavorise l'oxydation dans les cellules traitées par le tamoxifène provoquera potentiellement leur résistance au traitement.

    Citation Envoyé par javahl
    la même situation produite par la vitamine E (en ce qui concerne tout au moins ces propriétés anti-oxydantes et non les propriétés phyto-oestrogéniques)
    Suggèrerais-tu que la vitamine E a des propriétés phyto-oestrogéniques?

    Par contre, je n'ai toujours pas demandé aux membres de mon équipe pour les questions que tu m'as posé.
    Toutefois, j'ai quelques débuts de réponse.

    Pour le resvératrol, j'ai trouvé cet article : Resveratrol stimulates the proliferation and differentiation of osteoblastic MC3T3-E1 cells. où il montre que le tamoxifène inhibe les effets du resvératrol sur la prolifération. On peut donc raisonnablement penser que la réciproque est vraie si on se contente de regarder uniquement les effets oestrogéno-dépendants du tamoxifène, et à des concentrations adéquates c'est à dire pour lesquelles le resvératrol est capable de déplacer la liaison du tamoxifène sur le récepteur des oestrogènes..

    En ce qui concerne les phyto-oestrogènes et autres oestrogènes, on peut considérer que toute molécule se liant avec une affinité suffisante sur le récepteur des oestrogènes aura la capacité d'inhiber les effets oestrogéno-dépendants du tamoxifène.
    L'exemple du rouge de phénol illustre très bien mon propos. En effet, le rouge de phénol est un oestrogène. Il est utilisé dans les milieux nutritifs de culture cellulaire pour contrôler l'évolution du pH dans le milieu où sont cultivées les cellules. Au début des études in vitro sur le tamoxifène, il était très difficile d'obtenir des effets antagonistes sur le récepteur des oestrogènes dans les cellules en culture, jusqu'à ce qu'on se rende compte que le rouge de phénol est un oestrogène. Depuis, juste avant de traiter les cellules par le tamoxifène, on prend bien soin de remplacer le milieu de culture par du milieu sans rouge de phénol, et les effets sur le récepteur des oestrogènes sont là.

    Comme tu dois te douter, pour les études réalisées par notre équipe et commentées ici, il n'y a pas eu besoin d'effectuer les traitements par le tamoxifène dans un milieu sans rouge de phénol puisqu'on regarde des effets qui ne dépendent pas du récepteur des oestrogènes, pas directement dépendant du moins.C'est bien pour cela que pour répondre à tes questions, j'ai bien précisé à chaque fois : "les effets oestrogéno-dépendants du tamoxifène" car la distinction est bien à faire.

    Edit : vu le temps que j'ai mis à rédiger ce message, on s'est croisé. Merci beaucoup de tes recherches je vais regarder ça.
    Dernière modification par LXR ; 07/06/2010 à 23h23.

  24. #21
    javahl

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Merci pour cette première réponse

    "Suggèrerais-tu que la vitamine E a des propriétés phyto-oestrogéniques?"

    Non - c'est une erreur de rédaction de ma part, je voulais faire allusion aux propriétés phyto-oestrogéniques des lignanes.

    J'en profite pour revenir au PBPE ; cette molécule est-elle en phase d'essai clinique ou les oncologues peuvent-ils déjà l'utiliser ?

  25. #22
    LXR

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Non le PBPE ne suit pas d'essais cliniques. Une molécule proche, le DPPE plus connu sous le nom de tesmilifène est quant à lui en essai clinique et les résultats semblent satisfaisants (voir Deng et al, Clinical Cancer Research cité au début de cette discussion avec le lien envoyant vers l'abstract).

  26. #23
    javahl

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Me revoici car j’ai eu le temps ces temps-ci d’effectuer de nouvelles recherches sur pubmed. J’ai trouvé ces deux études réalisées dans le cadre de l’Université de Bordeaux (Unité Micronutriments Reproduction Santé ENITA) publiées en 2008 et 2009 dans le Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19065587
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18457947

    L’objectif était de trouver dans une population de phyto-œstrogènes (PE), des molécules ayant des propriétés comparables au tamoxifène. Cette étude fut menée dans deux directions : d’une part, une analyse comparative des mécanismes d’activation transcriptionnelle du Récepteur Eostrogénique-(RE-alpha) par l’œstradiol (E2) avec une collection de PE ; Et d’autre part, à rechercher sur la lignée cellulaire MCF-7, un lien entre les mécanismes d’activation transcriptionnelle du RE-alpha et les effets oestrogéniques des PE. Des molécules issues de trois sous familles de PE, les entérolignanes, les isoflavones et les flavanones ont fait l’objet d’analyse en ce qui concerne leur propriété agoniste ou antagoniste des œstrogènes sur la lignée MCF-7, lignée humaine de cancer du sein. Les résultats suivants ont été obtenus :

    Entérolignanes : l’entérodiol et l’entérolactone (dérivé du métabolisme dans l’intestin des lignanes des graines de lin et de sésame) présentent des profils d’activation distincts qui diffèrent avec celui de l’E2. L’entérolactone induit l’activation transcriptionnelle de RE-alpha et n’a pas d’effets pro-oestrogéniques lorsqu’elle est en présence d’E2. Cette molécule présenterait des potentialités en tant que SERM dans le cadre d’une protection nutritionnelle contre le cancer du sein. Par contre l’entérodiol a des effets pro-oestrogéniques. Il faut noter que ces essais ont été effectués à des doses très élevés (10 μM), bien supérieures aux concentrations de l’alimentation occidentale (10 à 270 nM.). Elles sont toutefois accessibles à ces doses dans des suppléments alimentaires.

    Isoflavones et Equol : Pour tenter d’expliquer les résultats divergents observés dans d’autres études sur ces polyphénols du soja (génistéine et daïdzéine), les chercheurs se sont intéressés aux mécanismes moléculaires de l’activation transcriptionnelle de RE-alpha induite par ces isoflavones et à leurs effets sur certaines propriétés oestrogéno-dépendantes. Leur travail a montré que les isoflavones ont des propriétés pro-oestrogéniques, quel que soit le contexte cellulaire. Les concentrations utilisées sont légèrement supérieures à celles observées dans l’alimentation (1 et 10 μM) ce qui est quand même inquiétant quand on sait que ces molécules sont vendues sur la toile comme suppléments alimentaires. Je n’ai pas trouvé de contre indication pour les personnes en traitement au tamoxifène sur ces sites.

    Flavanones : Les études préliminaires montraient une différence de mécanisme d’activation transcriptionnelle de RE-alpha entre la naringénine (flavanoïde présent dans l’orange et surtout le pamplemousse) et la 8-prényl-naringénine (prénylflavonoïdes présent dans le houblon). Les études définitives ont montré que la naringénine, comme l’entérolactone, sont anti-oestrogéniques alors que la 8-prényl naringénine est un agoniste de RE alpha. La concentration utilisée est de 1 μM considéré comme suffisante pour obtenir les effets observés et probablement proche d’une alimentation courante.

    Certaines de ces molécules (naringénine et l’entérolactone) semblent donc intéressantes, car elles seraient de bons candidats dans le cadre d’une nutrition préventive mais on ne connait pas leurs effets à long terme par exemple sur la minéralisation osseuse. Et, que ce passe – t’il au niveau de l’endomètre – ont-il les mêmes effets que le tamoxifène qui favorise l’oncogénèse dans ce tissus ?

    Il faut aussi ajouter qu’aucune vérification n’a été faite lorsque des oncogènes comme l’AGR2 ou l’HER2 sont sur-exprimés. Est-ce qu’on assiste à un effet inverse comme cela a été démontré avec le tamoxifène (activation de la prolifération) ?

    Le pamplemousse et les jus de pamplemousse riche en naringénine sont aussi reconnus pour leur interaction avec plusieurs médicaments. Le jus de pamplemousse augmente en effet la toxicité d’une cinquantaine de médicaments en annihilant une enzyme intestinale.

    En conclusion je pense qu’il est prématuré de conseiller une supplémentation alimentaire de ces molécules en accompagnement d’un traitement au tamoxifène ou de ses successeurs. Qu'en pensez-vous ?

  27. #24
    LXR

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    En effet je suis tout à fait d'accord avec cette sage conclusion.

    Les données présentées sur ces phyto-oestrogènes sont intéressantes mais ne sont à considérer uniquement que comme des données préliminaires à leur utilisation en prévention.

    Comme tu l'as précisé, on ne sait pas s'ils sont agonistes dans l'endomètre. L'un des moyens expérimentaux aurait été de faire les mêmes expériences qu'ils ont effectué sur MCF-7 sur des lignées cellulaires provenant de l'endomètre pour définir le profil pharmacologique des phyto-oestrogènes testés sur ce tissu. Idem pour des lignées cellulaires surexprimant HER2. Ce n'est pas grand chose à faire en plus et la conclusion aurait été plus exhaustive.

    La finalité de ce genre d'étude avant de passer à des études cliniques serait de tester les phyto-oestrogènes sur la souris et sur un long terme puisqu'on parle de prévention.

    Ceci dit ce genre d'étude est fort intéressant pour savoir comment se prémunir naturellement contre certains cancers. Cela ne tient qu'à ce que ces études arrivent au bout de leur démonstration en explorant les biais évidents.

  28. #25
    guillaume05788

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Bonjour,

    J'ai eu à travailler sur le resvératrol (2003-2004) pour d'autres raisons que médicales et j'ai beaucoup pu lire que les antioxydants avaient des propriétés blablablabla....

    J'y ai même cru car énormément de papiers le relataient comme une évidence qui n'a pas à être démontrée... mais au final, in vivo (et c'est bien là qu'est l'essentiel), rien!!!

    J'en suis resté là pour "l'état de l'art" : http://www.pseudo-sciences.org/spip.php?article1015

    Par pure curiosité scientifique, avez-vous, pour commencer, une (ou deux) référence(s) biblio(s) qui auraient depuis 2008 fait réellement progresser les connaissances au sujet d'éventuels bénéfices pour la santé liés à la consommation d'antioxydants (Comme ce n'est point mon domaine de recherche, je me fierais volontiers à votre expertise dans le choix des publis les plus pertinentes car je n'ai ni le courage ni les compétences pour le faire par moi-même)?

    Par avance merci.

  29. #26
    LXR

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Bonjour Guillaume,

    Nos travaux de recherche sont plutôt basés sur les bénéfices de l'oxydation pour tuer les cellules cancéreuses. Donc l'inverse de ce que tu sembles déplorer. En effet en prévention les antioxydants sont fortement défendus pour leurs propriétés anti-cancéreuses. J'avoue que je connais mal ce sujet (prévention anticancéreuse des antioxydants) puisque nous avons jusque là mis en évidence un inconvénient des antioxydants dans le traitement des cellules cancéreuses par le tamoxifène : la vitamine E protège les cellules cancéreuses de la mort.

    Même si je ne connais pas bien les effets des antioxydants en prévention, cela ne m'étonnerait pas qu'ils ne démontrent pas d'efficacité probante. L'oxydation provoque un stress génotoxique qui favorise la survenue de cancers, mais aussi l'oxydation déclenche l'autophagie qui est reconnu comme étant un mécanisme suppresseur de tumeurs. Il est donc possible qu'une inhibition de l'oxydation ne présente aucun intérêt en prévention car on supprime peut-être des mécanismes pro-carcinogènes mais aussi des effets anti-cancéreux, ce qui provoquerait un résultat nul. Mais je ne suis pas le mieux placé pour parler de ce sujet. Le fait est que de nombreux effets anti-cancéreux sont induits par l'oxydation, ce qui remet d'autant plus en question son inhibition pour prévenir la survenue de cancers.

  30. #27
    guillaume05788

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    En tout cas, j'aurai beaucoup appris de vos interventions.

    Merci.

  31. #28
    javahl

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Les anti-oxydants présentent aussi d’autres propriétés suggérant leur utilisation en prévention alimentaire pour diminuer les facteurs de risque contre certains cancers. De nos jours, ces propriétés sont très médiatisées par certains auteurs. Dans cette direction il semble maintenant que le lien entre alimentation et cancers soient bien plus complexe. Si certaines voies de signalisation affectées par des composés phyto-chimiques ont été découvertes, il subsiste encore beaucoup d’incertitudes tenant compte que les essais utilisent des doses supra-alimentaires, ou ne tiennent pas compte des différents sous-types de cancer, de la biodisponibilité de ces composés par rapport à certains facteurs génétiques que l’on commence à comprendre modifiant des perspectives trop optimistes. Pour cette raison faute de preuve suffisante, les conclusions du dernier rapport du WCRF-AICR (Fonds Mondial de Recherche contre le Cancer) ont quelque peu sapé l'hypothèse que les polyphénols, présents dans les fruits et légumes, peuvent être responsables d’une chimio-prévention générale. L’absence de preuves convaincantes serait en partie justifiée par l’absence d'importants facteurs dans la plupart des études originales qui seraient alors biaisées ; Des facteurs tels que le tabac, le polymorphisme des gènes, la « composition corporelle», l’IMC…. Ainsi les méta-analyses des diverses populations ne tiennent pas compte des modificateurs de génotype et les fréquences des allèles spécifiques pouvant diluer les effets préventifs du cancer d’un régime alimentaire ou l'inverse. Par ex parmi les lignées cellulaires connues, ceux qui expriment l’HER2 sont plus sensibles à l'I3C (présent dans les crucifères notamment le brocoli). Par contre la croissance et la malignité de certaines tumeurs ont été promues par la supplémentation en génistéine du soja. L'EGCG du thé vert combiné avec la génistéine dans un régime alimentaire augmente la tumorigenèse intestinale constatée chez des souris porteuses de la lignée APC ce qui suggère que le principe de synergie n'est pas toujours valable.

    Lorsque les substances phyto-chimiques (notamment l'I3C ,l'EGCG, la curcumine du curcuma..) ont été étudiés dans les essais étendus, ils ont été associés à des effets secondaires très rares. Néanmoins, certains effets indésirables ont été rapportés, et pourraient même engendrer une contre indication avec certaines pathologies. La curcumine par ex (qui pourtant a fait l'objet de nombreux essais intéressants), s'est avérée contre indiquée chez les personnes qui sont obligées d’absorber des fluidifiants sanguins, et on ne sait pas les risques encourus chez les personnes susceptibles de faire un jour un anévrisme... Les études montrent aussi que les résultats positifs ou négatifs sont aussi dépendants de la dose ; Dans des modèles animaux, la cancérogénèse aurait être renforcée par de fortes doses de resvératrol ou d’I3C. ; Des composés phyto-chimiques, tels que la curcumine et l’EGCG, peuvent augmenter le stress oxydatif et les dommages de l'ADN quand les concentrations sont trop élevées, ce qui est aussi en rapport avec la biodisponibilité, le génotype…

    Encore une fois, il me parait donc prématuré de définir pour tout le monde des doses précises de nutriments, voire de préconiser des modèles d'alimentation trop riches en anti-oxydants, qui pourraient chez certaines personnes engendrer des effets catastrophiques. Il est préférable de rester sur les recommandations du WCRF, fruit du travail commun de 200 experts, qui sont probablement les plus objectives dans ce domaine.

    Il existe une étude récente publiée par l’Amarican Association for cancer recherche, qui résume assez bien la complexité de ce sujet disponible à cet endroit :
    http://cancerpreventionresearch.aacr...t/2/7/611.full

  32. #29
    guillaume05788

    Re : Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

    Merci Beauuuuuuuucoup ! ça confirme ce que je pensais mais me donne les arguments et les preuves!

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