Phagocytose et réponse immunitaire

[Dewi78]

Bonjour,

J'essaye en ce moment de comprendre le fonctionnement du système immunitaire. Si j'ai relativement bien compris comment les lymphocytes T4 et T8 étaient activés au contact des CPA présentant un peptide antigénique associé aux molécules du CMH de classe I ou II, des zones d'ombres subsistent.

Je ne comprends pas comment la phagocytose a lieu précisément. En effet les cellules phagocytaires sont a priori des CPA. Ce sont elles qui présentent le soi modifié et qui vont donc entrainer une cascade d'évènement: activation des LT4 qui vont devenir LTa, eux mêmes vont alors secréter de l'IL-2 qui va entrainer la prolifération des LB et LT8. Donc grosso modo c'est le départ de tout. Si je conçois bien que les macrophages (et autres cellules phagocytaires) soient à l'origine de la phagocytose des cellules formant des complexes immuns, j'ai du mal à comprendre comment cette phagocytose peut être à l'origine de la réaction immunitaire, tout en exigeant de celle-ci qu'elle soit déjà commencée (que les anticorps aient déjà fait leur travail). Ainsi, je me dis que les cellules phagocytaires ont un autre moyen pour repérer les cellules à détruire, mais si ce n'est, ni par la reconnaissance d'un complexe immun, ni par la reconnaissance d'un soi modifié, quel est ce moyen ?

N'hésitez pas à me corriger. Mes connaissances sont encore très superficielles, j'essaye simplement de me renseigner sur un sujet que je connais mal.
D'avance merci.
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[Eilik]

Bonjour!

Mon cours d'immuno n'apporte pas de grande précision, mais voilà ce qui y est dit :

La reconnaissance de l'antigene (Ag) lors d'une réponse immunitaire se fait par les cellules presentatrices d'Ag professionnelles, qui sont : les cellules dentritiques, les macrophages, et les lymphocytes B.

Apres reconnaissance, il y a internalisation de l'Ag, apretement antigénique pour le présenter, puis présentation aux peptides associés au CMH classe II (puisqu'ici on parle d'un element etranger).

Les anticorps ne sont a cette etape pas encore crées, puisque les LB ne sont pas encore activés (je parle ici d'un premier contact avec l'Ag).

En espérant avoir quelque peu répondu à ta question...

[invite189cf2ad]

Dewi78, la phagocytose a lieu dès la réponse innée. La phagocytose est un type d'endocytose qui se fait grâce à des mouvements membranaires (pseudopodes). Elle se fait par les cellules dendritiques (DC), les macrophages, les polynucléaires, les mastocytes au niveau d'un tissu infecté. Elles phagocytent cet Ag. Aussi dans cette réponse innée intervient le complément qui grâce à son complexe d'attaque membranaire peut perforer une paroi ou une membrane d'un Ag. Mais si l'infection persiste, il y a mise en place de la réponse adaptative. Elle se fait par les DC qui sont les seules cellules capables de migrer dans la lymphe jusqu'au ganglion lymphatique où se situent les LT, LB, DC, macrophages... Les DC présentent l'Ag (fixé à un récepteur CMH de classe II) à toutes ces cellules: par exemple, les LB reconnaissent l'Ag présenté grâce à leurs Immunoglobulines de surface. Les macrophages activés et les LB activés vont pouvoir à leur tour exercer leur fonction de CPA. Mais les LT ont besoin, en plus de la présentation de l'Ag, de signaux costimulants. Les cellules capables de costimuler les LT sont les CPA. Ceci permet aux LT4 de synthétiser des cytokines (IL-2). Les IL-2 agissent de façon autocrine (elles agissent sur les LT4 qui les ont synthétisés: les LT4 prolifèrent donc) mais aussi sur les LT8 et les LB ce qui permet la prolifération. Ce n'est qu'à ce moment que les Ac (Ig solubles) sont produits par les plasmocytes (LB différenciés). Les Ac partent à la chasse aux Ag et forment avec eux des complexes immuns qui sont éliminés par le complément.

[Guillaume69]

Si je conçois bien que les macrophages (et autres cellules phagocytaires) soient à l'origine de la phagocytose des cellules formant des complexes immuns, j'ai du mal à comprendre comment cette phagocytose peut être à l'origine de la réaction immunitaire, tout en exigeant de celle-ci qu'elle soit déjà commencée (que les anticorps aient déjà fait leur travail).

La formation des complexes immuns est une étape bien tardive de la réponse immunitaire, une fois que les LB ont été activés, qu'ils ont réalisé une commutation de classe de type IgG, qu'ils ont été différenciés en plasmocytes et qu'ils ont abondamment sécrétés des anticorps spécifiques de l'antigène cible.

Mais la "première" internalisation de l'antigène, j'entend par là avant l'activation des lymphocyte, elle ne se fait évidemment pas via internalisation d'un complexe immun.

Les CPA sont des cellules qui font partie de l'immunité dite innée, c'est-à-dire qu'elles sont capables d'internaliser un peu tout et n'importe quoi.

Comment décident-elles t'internaliser quelquechose, donc ?
En étant activées !
Comment sont elles activées ?
=> En reconnaissant des molécules typiques des bactéries, les PAMP = Pathogene Associated Molecular Pattern, qui sont reconnus par les PRR = Pathogen Recognition Receptor.
Exemples : les TLR, les lectines, ...
Ca permet de reconnaitre des sucres typiquement bactériens, des associations d'acides aminés typiquement bactériens.

=> En reconnaissant ce qui est typique d'une rupture de membrane cellulaire/lyse de cellules (molécules intracellulaires anormalement présentes dans la matrice extracellulaire)

=> En reconnaissant des cytokines inflammatoires, qui sont sécrétées par les cellules immunitaires et non immunitaires.
Par exemple, une cellule peut percevoir une accumulation d'ADN dans son cytoplasme, caractéristique d'une infection virale, et sécréter des cytokines en conséquences.

etc.

Une précision : les macrophages sont des CPA qui sont recrutés dans un second temps dans les tissus.
Il faut d'abord que les monocytes soit attirés au site inflammatoire (grâce à la sécrétion de chémokines), bloqués par les cellules de l'endothelium grâce à des intéractions cellules-cellules (modification de l'adhérence cellulaire), puis qu'il traversent l'endothélium, et qu'ils sont présents dans les tissus.

Par contre, d'autres CPA, les cellules dendritiques, sont présentes en permanence dans la plupart des tissus.
Elles sont d'ailleurs beaucoup plus efficaces que les monocytes-macrophages pour la présentation des antigènes aux lymphocytes.
Alors que les macrophages sont plus efficaces pour la phagocytose de gros corps résiduels (typiquement les complexes immuns).

Beaucoup d'infos, non exhaustives, et pas très organisées ; mais j'espère que ça t'aura éclairé.

[A voir en vidéo sur Futura]

[Dewi78]

Bonjour,

Je suis très heureux de découvrir des réponses aussi détaillées qui m'ont permis de comprendre un peu plus le sujet.

Ma question première était posée dans le but de comprendre comment les cellules phagocytaires reconnaissaient les cellules à internaliser. A cette question Guillaume69 a parfaitement répondu.

Cependant vos réponses ont éveillé chez moi pas mal d'autre question. Si j'ai bien compris que c'est grâce à l'action conjugué de différents CPA (macrophages, Cellule dendritique, Lymphocytes B) que la réaction immunitaire se met en place, j'ai encore quelques doutes.

La première étape est la présentation de l'antigène couplé à des molécules du CMH de classe II, dans la lymphe par les cellules dendritiques, à toutes les cellules. Mais les molécules du CMH II ne présentent elles pas uniquement les peptides aux Lymphocytes T4 ? Excusez ma question bassement pragmatique mais j'ai peur d'avoir rater quelque chose.
Par ailleurs quel est l’intérêt pour les cellules dendritiques de présenter l'antigène à des cellules qui elles mêmes vont devenir CPA par activation ? J'ai du mal à appréhender ce couplage d'évènements et la complexité vertigineuse de ce système.
Kuana, vous parlez par la suite de co-stimulation des Lymphocytes T, je ne saisi pas vraiment le principe, mais j'ai l'impression que je peux faire l'impasse tout en comprenant le reste.

Par ailleurs, excusez moi de mélanger les questions, j'ai lu je ne sais plus où que les cellules infectées pouvaient agir comme des CPA. Si je me fie à la réponse de Guillaume69 (que je remercie encore une fois), les cellules infectées sont capables de secréter des cytokines en cas d'infection, dans le but d'être phagocytées. Cela voudrait donc dire que ces cellules infectées, en plus d'être présentatrices d'antigène vont être ingérées par des cellules phagocytaires qui vont devenir à leur tour CPA ? Quel intérêt ?

Je ne sais pas si ce que je dis est très clair, mais j'essaye de l'être du mieux que je peux face à un tel sujet.


D'avance merci.

[Guillaume69]

La première étape est la présentation de l'antigène couplé à des molécules du CMH de classe II, dans la lymphe par les cellules dendritiques, à toutes les cellules. Mais les molécules du CMH II ne présentent elles pas uniquement les peptides aux Lymphocytes T4 ?

Classiquement, oui, c'est ce qu'on apprend : les LT4 sont CD4+ donc sont les seules à pouvoir reconnaitre un peptide apprêté sur du CMHII.
Mais je crois que c'est plus complexe que ça. Je ne pourrais pas t'en dire plus.

Par ailleurs quel est l’intérêt pour les cellules dendritiques de présenter l'antigène à des cellules qui elles mêmes vont devenir CPA par activation ?
[...]
Kuana, vous parlez par la suite de co-stimulation des Lymphocytes T, je ne saisi pas vraiment le principe, mais j'ai l'impression que je peux faire l'impasse tout en comprenant le reste.

Supposons un lymphocyte B naïf. Il exprime un anticorps spécifique (= BCR = B Cell Receptor) d'un épitope particulier.
On parle d'épitope B.

Ce lymphocyte B est présent dans les ganglions lymphatiques secondaires, de même que les dendritiques, les T, et les antigènes solubles qui sont draînés. Tout le monde se rencontre à cet endroit là.

Le lymphocyte B reconnaît des antigènes.
Ses anticorps membranaires se "regroupent", on parle de pontage, ce qui déclenche toute une cascade de signalisation qui mène à l'internalisation de l'antigène, à son apprêtement au CMHII, à la synthèse de molécules d'adhérence à la membrane du LB.

Le peptide présenté sur le CMHII est reconnu par un LT4, via son TCR (= T Cell Receptor = l'anticorps membranaire du LT)
Ce LT4 reconnaît un épitope T, différent de l'épitope B.

Mais cela ne suffit pas à déclencher la réaction immunitaire

Si on s'arrête ici, le lymphocyte B rentre en anergie, il ne se multiplie pas.
En effet, pour l'instant, rien ne prouve que l'antigène repérer est à attaquer ...

Il faut que le TCR du LT4 reconnaisse le même épitope T sur la dendritique.
SI c'est le cas, alors le LT4 exprimera CD40-L, une molécule membranaire qui se lie avec le CD40 du lymphocyte B.
Cette liaison CD40-CD40L est l'événement moléculaire clé qui permet de rendre le lymphocyte sensible aux cytokines, et donc de proliférer, de faire sa commutation de classe, de se différencier.

Par ailleurs, excusez moi de mélanger les questions, j'ai lu je ne sais plus où que les cellules infectées pouvaient agir comme des CPA.

Non. On appelle CPA des cellules qui expriment du CMHII et qui apprêtent des molécules exogènes à leur surface.

Toutes les autres cellules (sauf quelques rares exceptions comme les spermatozoides je crois) expriment du CMHI et présentent à leur surface des molécules endogènes = celles qui sont présentes à l'intérieur du cytoplasme.
Dans le cas de l'infection par un virus, on trouve dans le cytoplasme de la cellule infectée des protéines cellulaires et des protéines virales, d'où le fait que des protéines virales sont apprêtées sur du CMHI, et qu'elles peuvent être reconnues par des cellules du système immunitaire, typiquement les LT8 qui reconnaissent le CMHI via leur CD3 et l'antigène du CMHI via leur TCR, et qui vont ainsi lyser la cellule infectée.

les cellules infectées sont capables de secréter des cytokines en cas d'infection, dans le but d'être phagocytées.

Je n'ai pas dit que de telles cellules pouvaient être phagocytées^^ C'est quand même bien gros pour être phagocyté, une cellule eucaryote, je ne pense pas que ce soit possible (à confirmer).

Ce que je voulais dire, c'est qu'une cellule qui perçoit un danger (infection par un virus, reconnaissance de molécules présentes dans la matrice extracellulaire qui ne devraient pas y être = signe de dommage d'un tissu ou de lyse cellulaire), peut sécréter des cytokines / chemokines pour attirer des cellules immunitaires au site inflammatoire, parmis lesquelles il y a les monocytes-macrophages, oui.