Hydrolyse des acétals

[invite86dba867]

Dans le site suivant, on donne la réactivité des acétals cycliques
(R-O-C-O-R) (voir 1,3-dioxolan) et des thioacétals cycliques(R-S-C-S-R) (voir 1,3 dithiolan)

http://www.organische-chemie.ch/OC/Schutz/Index.htm

On y indique en particulier que les premiers sont rapidement hydrolysés à pH=1 à température ordinaire (RT = Room Temperature), que les seconds le sont lentement.

Que pensez-vous, en toute logique, de la vitesse d'hydrolyse des composés mixtes soufrés et oxygénés cycliques R-O-C-S-R (appelé aussi 3-oxo 1-thiolan) ? Peut-on raisonnablement penser qu'elle est intermédiaire aux deux autres?
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[invite86dba867]

Une petite erreur : je veux bien sûr parler du 3-oxa-1-thiolane

[shaddock91]

Bonjour.

Je serai tenté de suivre ton raisonnement.

Toutefois, si un acétal de type -O-CH2-O te semble trop labile, pourquoi ne pas jouer sur la substitution du CH2 (encombrement stérique) ou sur la longueur de la chaine (passer à -CH2-CH2-).

On peut ainsi sensiblement moduler leur réactivité en milieu acide. En particulier la protection pinacolique. Cela éviterait la manip avec des dérivés soufrés.

Tout dépend de la nature de ta molécule

[invite86dba867]

Bonjour,

Les deux réactifs sont d'une part l'aldehyde glycolique CH2OH - CH=O et un mercaptoéthanol substitué par un groupement aromatique HS - CH2 - CHOH - R.
Selon Carey & Sundberg, l'acétal se fait avec de bons rendements en milieu anhydre en présence de BF3 (l'eau formée soit donne un composé d'addition avec BF3, soit donne avec lui de l'acide borique, mais j'en doute un peu)
Le problème est donc de savoir quelle est la tenue de cet oxathiolane à une solution aqueuse acide de pH =< 1 ?

[A voir en vidéo sur Futura]

[shaddock91]

Bonjour

Avec les structures je comprends mieux et ma réponse précédente est à côté de la plaque.

Effectivement la stabilité en milieu H+ risque d'être assez faible d'autant plus que le cycle oxathiolane formé sera aussi un "éther benzylique".

Mais je tenterai quand même le coup en traitant rapidement à O°C le milieu réactionnel par HCl N, puis eau et eau/bicarbonatée et en séchant immédiatement les extraits organiques. Une RMN du brut devrait permettre de s'y retrouver ? Sans garantie...

[invite86dba867]

Bonsoir,

Merci Shaddock

J'espère que tu ne vas pas te choquer, mais ma question a trait en fait à mon trouble scientifique s'agissant de l'ingestion d'un médicament comportant cette structure.
Cette substance, administrée par voie orale, va donc demeurer plusieurs heures ans l'estomac à 37°C.
Le substituant benzénoïde est en fait de la cytosine. L'azote trigonal porté par le carbone de la fonction éther est toujours mésomère donneur, ce qui va dans le sens de ta conclusion.
Selon la documentation, cette substance serait absorbée en totalité par l'intestin. Finalement ton analyse confirme mes doutes quant à cette assertion.

[shaddock91]

Bonjour

Cela ne me choque pas du tout, au contraire, c'était mon domaine.

Si c'est le médicament qui comporte la partie "mercaptoéthanol", si je comprends bien, tu veux synthétiser une "prodrogue" et tu recherches un thioacétal stable à 37°C dans l'HCl N ???

Ou bien le médicament est le thioacétal ?

[invite86dba867]

Voilà en fait la raison de mon questionnement. Mais comme cela peut paraître politiquement incorrect, j'y vais doucement.

Le médicament, c'est le thiocétal. En réalité, c'est un antirétroviral, la lamivudine. Cette substance est censée s'insérer dans la chaîne de l'ADN proviral et donc bloquer la reproduction du vih.
Or il se trouve, selon tous les compte-rendus cliniques que j'ai pu lire, que ce médicament était de loin le meilleur. Il permet en outre de bien supporter l'AZT.
J'ai essayé de comprendre quelle était la différence entre la lamivudine et les autres ARV, et je me suis dit que dans sa structure d'oxathiolane 1,3 devait être la réponse.

De plus, cette publication montre sans ambiguïté que les thiols sont capables de supprimer l'expression du virus.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/q...t_uids=1704137

J'ai aussi recherché des données sur sa pharmacocinétique, et j'ai constaté qu'en IV, 70% du produit était excrété, alors qu'en ingestion, on n'en retrouvait que 5 à 8% sous forme de sulfoxyde.

Avec les données concernant l'hydrolyse des acétals, je me demande donc si finalement, la véritable façon dont agit ce médicament, ce n'est pas d'être hydrolysé dans l'estomac en aldéhyde glycolique et en 1-cytosyl 2-mercaptoéthanol, qui serait en fait un apport conséquent en thiols.

Par ailleurs, ce thiol pourrait aussi réduire l'AZT en aminothymidine et en didéoxy didehydrothymidine (D4T), comme le montrent les études in vitro de Reardon & al. :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/q...t_uids=8206896

et le laissent penser les études in vivo de Becher & al . :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/q..._uids=12598776

Est-ce complètement à côté de la plaque ?

[shaddock91]

OK ton raisonnement est parfaitement logique.

Le principe actif serait bien l’hémithioacétal puisqu’en IV on retrouve 70% du composé de départ excrété (il faut aussi connaître aussi la durée de vie du produit). Alors qu’en administration p.o . on ne retrouve que 5 à 8% du produit oxydé.

L’hémithioacétal se comporte certainement comme une prodrogue du dérivé de « mercaptoéthanol » peu ou moins actif que l’hémithioacétal. Pour en être sûr il faut avoir les données de pharmacocinétique humaine i.v . /p.o..

C’est hélas un phénomène classique en chimie médicinale, comment augmenter la biodisponibilité p.o. d’un composé actif fortement métabolisé ?

Si l’hémithioacétal est bien la substance active, la marge de manœuvre conceptuelle pour améliorer le principe actif est bien plus réduite que s’il s’agissait du dérivé de « mercaptoéthanol ».

Le chimiste médicinal a toujours comme premier réflexe de « bidouiller » sa molécule, mais s’il s’agit d’une « simple » hydrolyse acide, on peut avoir recours dans un premier temps au service de la galénique qui sait concevoir des enrobages dits gastrorésistants.

Avant de s’attaquer au problème chimique de fond, il faut faire une biblio complète à partir des bases de données (type Scifinder, Science Direct….), faire une recherche en sous-structure à partir du « backbone » de la molécule. Rechercher et étudier les brevets couvrant des structures similaires. Je pense que ce type de structure a déjà été fortement travaillé, mais l'expérience montre qu'il y a toujours des crénaux libres...

C’est une démarche de chimie médicinale « académique» qui demande un support technologique non négligeable (accès aux fonds documentaires et bibliographiques).

[shaddock91]

L'hémithioacétal est-il actif i.v. ?

[invite86dba867]

Bonsoir,

Merci pour tes commentaires.

J'ai trouvé les données pharmacocinétiques à l'adresse suivante :

http://www.rxlist.com/cgi/generic3/lamivudine_cp.htm

Quant à l'activité, il me semble qu'elle a surtout été étudiée in vitro.

[shaddock91]

Bonjour

J’ai pris connaissance de la publication des données de pharmacocinétique humaine. En fait, le profil me semble assez bon, j’aurais bien aimé rencontrer ce type de profil plus souvent.

Par voie orale, la métabolisation est une voie mineure d’excrétion (5% de sulfoxyde).

Ce qui est important, c’est la biodisponibilité p.o. de 86 % !!! Il est aussi très important que les AUC soient proportionnelles aux doses administrées (testées dans la limite de 0.25 à 10 mg/kg). Sur ces seuls paramètres, difficile d’être plus exigeant…

Il semble que le produit soit actif par voie de phosphorylation intracellulaire.

[invite86dba867]

Bien!

Mais alors, n'y a t-il pas contradiction entre la possibilité d'hydrolyse de l'oxathiolane à pH = 1 et ces données, apparemment fournies par Glaxo ?

[shaddock91]

Bonjour
Je comprends tes commentaires, il y a de quoi troubler les esprits logiques mais...

Je ne connais pas le protocole d'administration p.o., le principe actif peut-être déjà administré conditionné sous une forme galénique gastrorésistante ???

D'autre part, il n'y a hélas pas de corrélation systématique entre la chimie ex vivo et la biochimie in vivo, j'ai connu des composés sous forme de cétal qui "passaient" sans problème, sans enrobage, p.o.

Pour trancher il faut avoir accès aux articles décrivant la pharmacocinétique de la façon la plus complète possible.

[invite86dba867]

Bonjour

Et merci pour tes réactions.

Selon les indications de RXLIST, l'administration ne se fait pas avec un enrobage gastrorésistant.

Par ailleurs, serait-il possible que le vivant outrepasse les principes de la thermodynamique ?

Je vais tâcher pour ma part d'obtenir plus de renseignements.

Cordialement