Avis sur la conformation d'une molécule - Synthèse asymétrique

[WestCoast85]

Bonjour à tous,

Je travaille sur la synthèse asymétrique d'une molécule et quid de la thèse, je dois recommencer depuis le début ma synthèse car j'arrive dans une impasse (bien évidemment que je n'ai pas cherchée !!!)

Bref, je réfléchis à un nouveau schéma rétrosynthétique et j'aimerais avoir votre avis sur la séquence réactionnelle suivante :



Le centre quaternaire sera créé par une AAA (Asymmetric Allylation-Alkylation) selon Tsuji-Trost. Par contre, je ne contrôle pas directement centre à côté par une réaction asymétrique... C'est justement ce centre qui risque de me poser problème...

J'ai réalisé des calculs d'énergie avec Chem3D (minimisation d'énergie avec une méthode MM2) et je trouve que le dia que je souhaite à une énergie plus haute que celui que je ne souhaite pas (différence d'environ 4 kcal/mol (unité a vérifier )

Bref, je pensais faire un traitement par une base à -78°C et protoner mon énolate à -78°C pour avoir le produit "cinétique"

Que pensez-vous de ce raisonnement ?

Merci

WestCoast85
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[cephalotaxine]

Salut WestCoast,
Je vais réfléchir plus longuement à ton schéma de synthèse, mais il y a une chose qui me gène dans ta stratégie, c'est qu'en admettant même que tu parviennes à une protonation cinétique parfaitement stéréosélective et donc que tu isoles le dia que tu souhaites, je crains que celui-ci ne s'épimérise à la moindre occasion dans la suite de ta synthèse ! A moins que tu sois prêt de la fin... Ma question est donc : ne pourrais-tu pas, après avoir testé son efficacité, repousser cette étape le plus longtemps possible pour la réaliser dans les toutes dernières étapes de la synthèse, en s'assurant d'éviter toute condition épimérisante avant la fin.

[WestCoast85]

Salut Céphalo,

Derrière, je réduirai ma lactone par du DIBAL-H à -78°C et l'aldéhyde subirait immédiatement une réaction de Corey Fuchs donc plus de proton acide sur ce centre.



Avec ma stratégie, il y a aussi le risque de l'isomérisation des deux doubles liaisons...

[cephalotaxine]

OK, dans ce cas ta stratégie me paraît tout à fait valable. Même si ta reprotonation n'est pas stéréosélective à 100 %, tu peux toujours espérer séparer tes dia plus tard dans la séquence, au moment le plus opportun
Quant à l'isomérisation de doubles liaisons, c'est effectivement un risque mais tu devrais t'en sortir !

[A voir en vidéo sur Futura]

[shaddock91]

Bonjour à tous

La réaction de Corey Fuchs implique l'utilisation du couple CBr4/Ph3P qui va réagir sur l'aldéhyde désiré mais aussi sur le R-CH2OH pour donner le bromure.

Ne pensez-vous pas que le traitement ultérieur au BuLi pour générer l'alcyne pose un problème avec le R-CH2Br ?

[invite76980f12]

slt tout le monde je suis un peu hors sujet mais je veux savoir si quelqun a une solution pour cette exercice: les points fixes de l'echelle fahrenheit sont 0°f(point de congelation d'une solution saturée de nacl dans l'eau) et 212°f(point d'ebulition eau pure sous 1atm).
les points fixes de l'echelle celcius correspondent aux temperature de congelation et d'ebulition de l'eau pure resp 0°c et 100°c.sachant que le point de congelation d'une solution saturée de nacl dans l'eau est -17.8°c
etablir la relation entre l'echelle centesimal et fahrenheit.
svp aidez moi c'est un devoir de maison

[WestCoast85]

Bonsoir,

Il est vrai que la Corey-Fuchs peut donner le bromure donc deux solutions, protéger l'alcool ou passer par le réactif de Bestmann...

Sinon, tu en penses quoi Shaddock de ma séquence ? J'en ai parlé avec un collègue qui me disait que ça allait être chaud, très chaud mais moi j'y crois

[shaddock91]

Vrai que ça va être chaud, ce proton énolisable est une vraie plaie pour conserver ta stéréochimie. Je serai tenté de faire la séparation des dias à la fin, ce n'est pas très élégant (il me reste une vision industrielle de la chose)...

Quant à ton alcool, tu peux le protéger par un SiMe3 ou autre, si tu veux avoir une discrimination à la déprotection entre tes 2 alcools. Pas un GP trop gros parce que tu vas générer un gem dibromé (à partir du RCHO + CBr4 + Ph3P), qui peut être assez proche dans l'espace. A voir avec un modèle CPK.

[shaddock91]

Vrai que le Bestmann parait séduisant !

[WestCoast85]

Lors de mon homologation, je vais avoir un mélange environ 50/50 car ce n'est pas une réaction énantiosélective...

Je pense que naturellement la jonction de cycle sera trans donc pas du tout le dia que je souhaite... C'est pour cela qu'un traitement basique puis une protonation pas un acide encombré par exemple pourrai faire l'affaire. En fait, il faut que mon proton arrive du côté axial de mon cycle...

J'essaye de faire original mais d'autres travaux ont été publiés sur cette synthèse avec pour étape clé une Diel-Alder asymétrique et comme ça, les deux centres contigus sont créés en même temps mais il faut se "taper" la synthèse des substrats de départ...

[WestCoast85]

Une autre solution serait de former la lactone avec l'autre alcool -> formation d'un cycle à 7 mais je ne sais pas si cela forme préferentiellement une jonction de cycle cis...

[cephalotaxine]

Une autre solution serait de former la lactone avec l'autre alcool -> formation d'un cycle à 7 mais je ne sais pas si cela forme préferentiellement une jonction de cycle cis...

ca pourrait être une solution, mais tu risques d'avoir une diastéréosélectivité limité avec un cycle à 7... tout dépend de quel de tu te contenterais
en tout cas c'est à tenter... et à comparer avec le de obtenu par reprotonation de ton énolate sur le cycle à 5.

[georgesabidbol]

Lors de mon homologation, je vais avoir un mélange environ 50/50 car ce n'est pas une réaction énantiosélective...

Je pense que naturellement la jonction de cycle sera trans donc pas du tout le dia que je souhaite... C'est pour cela qu'un traitement basique puis une protonation pas un acide encombré par exemple pourrai faire l'affaire. En fait, il faut que mon proton arrive du côté axial de mon cycle...

J'essaye de faire original mais d'autres travaux ont été publiés sur cette synthèse avec pour étape clé une Diel-Alder asymétrique et comme ça, les deux centres contigus sont créés en même temps mais il faut se "taper" la synthèse des substrats de départ...

salut,
Ben tu a deja un centre asym, donc si tu en créé un nouveau tu ne sera surement pas a 50/50.. .. diastéréoselectivité oblige

perso je pense que tu va cycliser le cis et que le va rester sous forme ouverte.... contrainte cyclique bien trop defavorable....
si je davis separer ce genre de dia c est meme comme sa que je m i prendrais dailleur

[WestCoast85]

Bonsoir,

Et bien les avis divergent sur la question!!! En effet, je pense que le coup du cycle à 5 en jonction de cycle trans, ça va être chaud. Mais ce n'est pas forcément impossible. Maintenant, faire la lactone à 7 chainons, ça peut le faire mais j'ai peur qu'elle ne se forme pas facilement. Cela va dépendre aussi du groupement protecteur que je vais employer. Par exemple, un GP se déprotégeant en milieu basique pourrait le faire...

[shaddock91]

salut,
perso je pense que tu va cycliser le cis et que le va rester sous forme ouverte.... contrainte cyclique bien trop defavorable....
si je davis separer ce genre de dia c est meme comme sa que je m i prendrais dailleur

Excuse West Coast (j'étais à l'ouest hier) pour ma réponse sur la cyclisation, je suis plutôt d'accord avec georgesabidbol.

[cephalotaxine]

Bonsoir,

Et bien les avis divergent sur la question!!! En effet, je pense que le coup du cycle à 5 en jonction de cycle trans, ça va être chaud. Mais ce n'est pas forcément impossible. Maintenant, faire la lactone à 7 chainons, ça peut le faire mais j'ai peur qu'elle ne se forme pas facilement. Cela va dépendre aussi du groupement protecteur que je vais employer. Par exemple, un GP se déprotégeant en milieu basique pourrait le faire...

pour ta lactone à 7 chaînons, tu peux éventuellement partir avec un alcène sur la longue chaîne et tenter une iodolactonisation ; pour les macrocyles, c'est souvent efficace...

[georgesabidbol]

pour ta lactone à 7 chaînons, tu peux éventuellement partir avec un alcène sur la longue chaîne et tenter une iodolactonisation ; pour les macrocyles, c'est souvent efficace...

Perso, moi les iodolactonisation quand i a deja 2 doubles liaisons dans la molécule je tenterai meme pas.......

[Fajan]

le proton est bcp trop acide... ca va isomeriser dès le workup...

Et attention en augmentant les tailles de cycle, on commence vite à avoir plusieurs conformères rigides...

[cephalotaxine]

Perso, moi les iodolactonisation quand i a deja 2 doubles liaisons dans la molécule je tenterai meme pas.......

vu la position des doubles liaisons, je pense que seule la double liaisons à droite dégagée pourra macrolactoniser...
à voir quand même

[WestCoast85]

Bonjour,

Merci pour vos réponses...

Je vais essayer de faire mon homologation et prier pour que j'obtienne le bon dia... Cette stéréochimie est celle du produit naturel donc il y a de fortes chances pour que la liaison se mette dans la bonne position L'espoir fait vivre comme on dit !!!

Je pense que ça va être tendu de contrôler ce *bip* de centre...

@+

[Fajan]

Bonjour,

Merci pour vos réponses...
Cette stéréochimie est celle du produit naturel donc il y a de fortes chances pour que la liaison se mette dans la bonne position

@+

Heu... c'est pas vraiment vrai je me souviens que quand on a bossé sur la synthèse totale de l'Amphidinol, la chimie a d'abord donné tous les centres inverses à ce qu'on observe dans le produit naturel... Parfois, la nature va contre la thermodynamique

[WestCoast85]

Oui oui, je le sais Je dis ça pour me rassurer mais je sais très bien que ça peut être une énorme galère si le dia majo n'est pas le bon...

[cephalotaxine]

Oui oui, je le sais Je dis ça pour me rassurer mais je sais très bien que ça peut être une énorme galère si le dia majo n'est pas le bon...

tu nous tiens au courant
Good luck en tout cas !

[WestCoast85]

ça marche pierre feuille ciseaux