Petite aide en retrosynthèse

[invite42d02bd0]

Bonjour,

Je dois synthetiser un ammonium quaternaire et je n'ai pas vraiment d'idée sur les rétrosynthèses...

je dois réaliser : HOOC-CH2-N⁺(Me2)-CH2-CH2-CH=CH2

Je pensais partir de HOOC-CH2-NH2 , la glycine, la monoalkyler avec un chlorure de butene mais comment monoalkyler? Puis simplement traiter avec MeCl ou MeBr (en effet, je dois éviter d'avoir I- comme contre ion...)

Auriez vous une meilleure idée de synthese?

Merci d'avance

[invitea2369958]

Bonsoir,

Ta rétrosynthèse me semble la plus simple et de surcroît, la plus efficace si tu maitrises bien tous les paramètres !

Pour la monoalkylation, si tu te mets en large excès de chlorure de butène (je pense qu'il n'est pas commercial sauf erreur de ma part), tu vas avoir majoritairement de la monoalkylation. Cependant, l'amide secondaire intermédiairement formée étant plus nucléophile, tu vas avoir un mélange. Une solution est la filtration sur alumine neutre. Cette technique donne de bons résultats

Après, si tu veux quelque chose de plus élégant, tu peux passer par les sulfonamides de Fukuyama (Tetrahedron Letters, 1995, 36, 6373) mais ça fait tout de suite deux étapes en plus

Le jeu en vaut-il la chandelle ?

[inviteda517d83]

Salut, je pense que tu veux dire un excès de glycine, en milieu basique? Un excès de chlorure d'alkyl conduit à l'amine tertiairre, puis l'amonium quaternaire.

[invitea2369958]

Oups, toutes mes excuses

En effet, la glycine doit être sous forme de chlorhydrate donc un coup de Et3N ou DBU par exemple et roulezzz

[A voir en vidéo sur Futura]

[invite42d02bd0]

merci beaucoup, mais je n'ai trouvé personne qui faisait ce type d'alkylation sur l'aminoacide directement... Peut etre devrais je le proteger sous forme de methyl ester de glycine... (je pars de glycine zwitterionique cristallisée)

Par ailleurs n'étant pas un specialiste des acides aminés, comment vais je pouvoir séparer la glycine et la glycine alkylée? parceque les colonnes sur des amines c'est en générale tellement polaire que ca ne migre pas... peut etre vaut il mieux distiller?

[invite5abbed55]

Tu pourrais tenter une amination réductrice mais ça risque de pas etre évident. Tu fais réagir ta glycine zwitterionique cristallisée avec un excès d'aldéhyde O=CH-CH2-CH=CH2, en présence d'un réducteur doux NaBH(OAc)3 (ca va faire la base de schiff (l'imine) in situ et la réduire aussitôt, sans toucher à la double liaison C=C). Enfin normalement...

[invite5abbed55]

Par ailleurs n'étant pas un specialiste des acides aminés, comment vais je pouvoir séparer la glycine et la glycine alkylée? parceque les colonnes sur des amines c'est en générale tellement polaire que ca ne migre pas... peut etre vaut il mieux distiller?

Si tu veux séparer sur colonne, alors mets un peu de tréthylamine ds ton éluant pour que ça migre mieux.
Sinon, pour distiller ça va pas être évident, à mon avis c'est des solides.
Le mieux peut être c'est de recristalliser dans quqlquechose comme eau/ethanol, par exemple...

[invite42d02bd0]

Merci, malheureusement l'aldehyde du butene n'existe pas commercialement...

Je vais donc quand meme essayer la méthode fukuyama.

Soit : MeOOC-CH2-NH2.HCl (2.5eq de Et3N/1.5Eq de chlorure de nosyl) dans CH2Cl2 --> MeOOC-CH2-NH(Ns)

Puis ajout de bromobutene (K2CO3 / DMF) --> MeOOC-CH2-N(Ns)-butene.

Puis déprotection (soit PhSH ou alors LiOH/SHCH2COOH) qui donne : MeOOC-CH2-NH-butene.

Et puis me voila coincé... Dois je d'abord saponifier ma fonction acide? (Mais apres? comment isoler le produit? Acidifier la phase aqueuse et évaporer pour obtenir le chlorhydrate?)

Puis apres, je comptais faire : HOOC-CH2-NH-butene.HCl + 1 equivalent de Et3N + 3equivalents (ou plus) de MeOTf pour obtenir : HOOC-CH2-N(Me2)^+-butene.

Et encore une fois : comment récupérer cette espèce? Car je souhaite avoir l'ammonium accompagné du triflate comme contre ion et pas un iodure ou un chlorure...

[invitea2369958]

A mon avis, tu peux essayer de faire un pierre deux coup en déprotegeant ton sulfonamide par LiOH. Ainsi, tu as toutes les chances d'hydrolyser ton ester par la même occasion

L'idée de faire précipiter ton amino-acide me plait bien mais je ne m'avance pas trop car je n'ai jamais fais cette manip...

Sinon, par curiosité, pour ne veux tu pas d'iode en contre ion ?

[invite42d02bd0]

Ah oui tiens, je pourrais simplement ajouter un a deux equivalents de LiOH en même temps que je déprotege!

Seulement... Est il encore possible de double alkyler selectivement l'amine en ammonium sans faire de O alkylation de la fonction acide?

Si je voulais éviter l'iodure c'est simplement parcequ'il parrait qu'il est possible de purifier les sels d'ammonium triflate sur colonne de silice... mais je crois que je vais me renseigner pour purifier par colonne échangeuse d'ions

[invite42d02bd0]

Mais bete question : peut on saponifier dans la dmf?

[invite42d02bd0]

Voila, je viens d'essayer d'alkyler MeOOC-CH2-NH(-SO2C6H4NO2) en mettant : 2.5eq de K2CO3 et 1.5 equivalents de Br-CH2CH2CH=CH2 dans 20ml de dmf : 2h à t.a.

Seulement cela ne fonctionne pas du tout... Auriez vous une autre idée pour alkyler?

[invite553986b2]

Je vais ptet dire des conneries mais bon je vais essayer de t'aider:

En partant de Gly, pourquoi ne pas commencer par protéger l'amine par Ac₂O. Ensuite tu alkyle avec le chlorure de butène (c'est vrai que la ca doit être délicat étant donné que l'amine est bien désactivée, mais en forcant les conditions, ptet que...). Ensuite tu déprotège (la c'est le point merdique de ma "synthèse", car en mil aqueux tu risque de toucher à l'alcène pour faire l'alcool, avec de l'APTS ca marcherait peut-être pas trop mal) et enfin MeI en excès pour alkyler l'amine.
Moi je ferais comme ca, après c pas sur que ca marche

[inviteda517d83]

Je pense que l'amine protégée : N-Ac ou N-SO2R ne sont plus assez réactives par la suite vis a vis d'un halogénure d'alkyl. Les deux fonctions protectrices citées sont fortement attractrice par induction ou mésomérie.
Peut être qu'un N-Benzyl serait plus aproprié, mais n'empèchera pas la formation d'un amonium quaternaire en cas d'exès d'halogénure, c'est jouable.
Bon courage

[invitea2369958]

Voila, je viens d'essayer d'alkyler MeOOC-CH2-NH(-SO2C6H4NO2) en mettant : 2.5eq de K2CO3 et 1.5 equivalents de Br-CH2CH2CH=CH2 dans 20ml de dmf : 2h à t.a.

Seulement cela ne fonctionne pas du tout... Auriez vous une autre idée pour alkyler?

Tu peux essayer avec de la DBU comme base, toujours dans le DMF. Sinon, un petit coup de NaI, ça ne fait pas de mal et à mon avis, un petit peu de chauffage permettrait d'activer la réaction. A voir

[invite5abbed55]

Question bête...
T'as essayer d'alkyler directement ta glycine avec 1 équivalent de chlorure de butène, en présence d'une base telle que la DIPEA ou le DABCO pour piéger l'HCl formé ?
Parce-que les choses simples, souvent ça marche bien...
J'ai déjà monoalkyler des amines dans ces conditions.
Comme solvant tu peux utiliser des alcools, le DMF, la NMP, en chauffant.

[invite42d02bd0]

oui bien sur... mais je devrais utiliser un large exces de methyl glycine et purifier une amine secondaire d'une amine primaire c'est un peu galaire...

Par contre je viens de trouver une ref, qui dit que c'est normal, qu'il n'est possible d'alkyler qu'avec le bromure d'allyl.

Pour le bromopentene ils utilisent : un equivalent de CsCO3 dans dmf : 6h à 60°C. (ils ont aussi un nosyle sur leur amine)

Je vais essayer cette méthode.

Tetrahdron, 53, 1587, 1997

[invite5abbed55]

oui bien sur... mais je devrais utiliser un large exces de methyl glycine et purifier une amine secondaire d'une amine primaire c'est un peu galaire...

Par contre je viens de trouver une ref, qui dit que c'est normal, qu'il n'est possible d'alkyler qu'avec le bromure d'allyl.

Pour le bromopentene ils utilisent : un equivalent de CsCO3 dans dmf : 6h à 60°C. (ils ont aussi un nosyle sur leur amine)

Je vais essayer cette méthode.

Tetrahdron, 53, 1587, 1997

Je ne te parlais pas d'exces, pour moi 1 pour 1 ça devrait marcher. Mais bon c'est sur que t'auras pas 100% et donc purif oblige. Mais à mon avis, c'est pas trop dur de séparer la glycine de la glycine alkylée. Y'a pas que la chromato flash pour séparer, la recrist, ça marche bien. Et dans ce cas, dans un mélange ethanol eau, j'le sens bien. En plus ça coute rien d'essayer (en parallèle de ta manip du tetrhedron, par ex.. )
Bon courage en tout cas