Estimation de lipophilie

[pitchou3622]

Bonjour,
j'ai passé plusieurs jours sur une question dont je n'arrive pas à comprendre la correction .
Voilà, en gros , j'ai 4 molécules, chacune d'elle possède une certaine lipophilie que l'on doit déterminer en les observants.
On doit ensuite les classer selon leur lipophilie, afin de dire laquelle d'entre elles sera capable de traverser plus facilement la barrière hémato-encéphalique.
Notre enseignant se base sur le nombre de donneurs et d'accepteurs d'hydrogène, la masse moléculaire, et la charge.
selon les règles de lipsinki, une molécle passera plus facilement la BHE si elle possède moins de 5 accepteurs de ponts hydrogène, 10 donneurs de pts hydrogène, une masse inférieure à 450 , et le moins de charge possible .
Le problème est le suivant:
lorsque j'applique ces règles à l'exercice j'obtiens pas l'ordre qu'il donne dans la correction
et le second problème est que lorsque je veux appliquer ces principes à des molécules sur internet dont j'ai la lipophilie et que j'essaye de classer comme dans l'exercice, je ne trve pas le bn ordre en me basant sur leur log(p)
Merci d'avance

Pièce jointe supprimée
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[JPL]

Merci de poster l'image dans un mode graphique (gif, png, jpg) et correctement orientée.

[pitchou3622]

voici l'image

[shaddock91]

Bonsoir. Il serait intéressant de connaitre les critères appliqués par le correcteur par rapport à ceux que tu as utilisés. Les règles de Lipinski sont empiriques ...

[A voir en vidéo sur Futura]

[Kemiste]

Sur le fond comparer des structures qui ne sont pas forcément similaires avec des règles qui ne donnent que des tendances a-t-il vraiment un intérêt ?

[pitchou3622]

Tout d'abord un grand grand merci à vous , j'attendais pas une réponse aussi rapide

shaddock91 , les critères qu'il applique sont les règles de liepinski , il dit qu'en se basant sur ça, on doit être capable de dire quelle molécule est la plus lipophile. le problème c'est que pour toutes les molécules les règles sont respectées, alors comment savoir laquelle a plus d'importance pour la lipophilie par rapport à l'autre . Je pense qu'il sait estimer en observant la molécule, ce que je ne sais pas faire. Si vous avez d'autres moyens de permettre d'établir le bon classement, je suis preneuse.

Kemiste, je ne sais pas , je trouve ça trop tiré par les cheveux , je pense que c'est vraiment en voyant la molécule de par ses connaissances, qu'il est capable de les classer.

merci encore

[pitchou3622]

quelqu'un pour m'aider svp

[HarleyApril]

Bonsoir

J'ai commencé à regarder ce que tu as fait.
Sur le nombre d'accepteur, je ne suis pas d'accord ...

Dans la trifluoperazine, l'azote de la phénothiazine n'est pas basique du tout. C'est comme une diphénylamine, soit une aniline doublée d'une aniline. Du coup, il n'a plus de caractère basique (du moins dans des conditions physiologiques). Au total, il n'y a que les deux azotes de la pipérazine qui sont capables de faire de vraies liaisons H.

Pour la benzodiazépine (lorazepam), tu as l'air d'avoir compté le NH du lactame comme un accepteur de liaison H. Ce n'est pas bon.

Pour le barbiturique (butabarbital), même chose, les NH ne sont pas accepteurs de liaison H, seulement donneurs.

Et pour la ranitidine, je ne vois pas comment tu arrives à sept !

Cordialement

[pitchou3622]

merci beaucoup pour ta réponse HarleyApril, c'est ce que notre enseignant nous a donné comme correction, et j'ai retrvé la même correction sur 3 ans , mais je suis d'accord avec toi dans le sens où lorsque j'essaye ce raisonnement sur des molécules que l'on retrouve par exemple dans le CBIP, je ne trouve pas le bon nombre de donneurs et accepteurs.
j 'ai donc deux questions pour vous, comment reconnaissez vous les donneurs et les accepteurs ? ( il nous a apprit : NH et OH donneurs, et N, O et F accepteurs )
Comment procéderiez-vous pour classer ces molécules ?
Merci d'avance

[shaddock91]

Sans aller très loin dans l'interprétation, on constate que, dans le corrigé, les molécules sont classées par masses molaires décroissantes.

[pitchou3622]

Bonsoir shaddock91
merci pour ta réponse
J'ai essayé de classer selon la masse dans le second exercice et je n'ai pas eu dutt le même ordre :/

[HarleyApril]

j'en reste sans voix !
la règle de Lipinski n'est pas pour le passage de la BHE, mais pour déterminer si une molécule a une tête de médicament (druglikeness).

si je prends la définition que tu donnes : accepteur = N, O et F
alors, pour la trifluoperazine, je trouve 6 (3 N et 3 F) et non 3
je ne comprends donc pas la correction non plus !

désolé, je ne vais pas pouvoir t'aider

[pitchou3622]

Oui c'est bien ça , ça permet d'identifier les molécules qui pourraient être des potentiellement des médicaments, ces règles permettent d'après lui de dire si une molécule est assez lipophile pr passer la membrane ( de la BHE ou intestinale aussi ) puisque c'est un critère important pour un médicament; si il ne passe pas il ne peut pas agir.
Oui voilà je suis d'accord avec toi dans la logique des nombres d'accepteurs , pourquoi le Fluor ne serait pas compté si je suis la définition qu'il donne (je l'ai essayé sur des molécules du CBIP qu'on retrouve sur ce site où l'on donne le nombre de donneurs et accepteurs et je ne trvais pasle bon nombre en comptant le Fluor. http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/chemSearch.jsp )
Quoiqu'il en soit, si quelqu'un pouvait m'expliquer comment je peux différencier et repérer dans ma structure les donneurs et les accepteurs ça serait top, surtout les azotes compris dans un cycle.
Merci d'avance

[Neon20]

Bonjour,

ces règles permettent d'après lui de dire si une molécule est assez lipophile pr passer la membrane ( de la BHE ou intestinale aussi ) puisque c'est un critère important pour un médicament.

J'ai toujours appris que c'était le logP qui caractérisait la lipophilie d'une substance.
D'ailleurs, dans ton classement, on dirait que tes molécules sont classées de manière croissante selon leur logP. Et dans un de mes vieux cours de galénique, il est écrit que pour passer la BHE, le logP doit être au moins égal à 2.
Le classement semble cohérent. La ranitidine n'est pas censée passer la BHE(ou alors très peu) vu qu'on cherche une action sur des récepteurs situés sur la sphère digestive.
Pour les 3 autres, ce sont des molécules utilisées en psychiatrie pour lesquelles, on recherche un effet sur le système nerveux central(donc ce sont des molécules qui traversent bien la BHE) et elles ont toutes un logP>2.

[pitchou3622]

Ce que tu dis est tout à fait correct, mais ces règles sont aussi importantes dans le sens où , si tu as par exemple un donneur ou accepteur de proton, alors la molécule concernée même si elle possède un log de p intéressant pour son passage à travers la BHE, peut avoir certaines réticences à passer car elle va être susceptible de créer des ponts hydrogènes et de limiter le passage passif à travers la membrane.
Neon20 comment as tu pu établir que les log p étaient croissants sur base des structures ? ça serait vraiment extra si tu pouvais m'expliquer ça résoudrait totalement le problème ..
merci d'avance

[Neon20]

Neon20 comment as tu pu établir que les log p étaient croissants sur base des structures ?

Si la question est de savoir comment j'ai fait pour déterminer les logP juste à partir des structures et sans autre info, eh bien je ne peux pas. Les méthodes pour obtenir le logP sont listées ici: https://fr.wikipedia.org/wiki/LogP .

C'était juste une remarque à partir du document que tu avais posté où les logP apparaissent. Après... s'ils n'étaient pas donnés, c'est vrai que ça complique la donne.^^
Je ne connais que le logP et le logD(qu'on peut calculer à partir du logP) pour déterminer la capacité d'une molécule à traverser une membrane biologique, pour le reste je ne peux pas t'aider.

[pitchou3622]

Ok je vois merci beaucoup
Oui j'ai vu sur wiki mais c'est surtt expérimentale, mais après je sais qu'il y a une méthode fragmentale qui nous permet d'estimer la lipophile d'une molécule, mais je ne sais pas très bien encore comment ça marche.
En tout cas merci beaucoup de m'avoir éclairé Neon20

[HarleyApril]

Le coefficient de partage est déterminé expérimentalement.

On peut également le calculer à partir de fragments, mais le résultat est hasardeux.
Par contre, les incréments pour les fragments sont généralement bons. On peut donc tout à fait comparer des molécules d'une même famille en se fondant sur les calculs de logP.
Ainsi, si on calcule pour deux benzodiazépines substituées différemment, un logP de 2.3 et 2.5, on pourra dire que la seconde est plus lipophile. Par contre, la valeur de 2.5 peut être complètement fantaisiste.
=> le calcul n'est bon qu'en valeur relative
Tu trouveras un calculateur de logP ici :
http://www.molinspiration.com/services/logp.html
Il en existe d'autres. Ils se disent tous bons en valeur absolue mais l'expérience montre que bof. Je persiste à écrire que ce n'est valable qu'en valeur relative.

De même, on peut comparer les valeurs de logP en comparant les temps de rétention en HPLC phase inverse. Ici encore, la méthode ne donne que des valeurs relatives.

logD correspond au logP à un pH donné. Sans précision, en medchem, on sous entend pH 7.4
C'est une donnée intéressante car le pH est fortement modulé dans l'intestin (où se fait le passage dans le sang).
Pour le passage de la BHE, la valeur à pH 7.4 est la plus pertinente.

Pour le passage de la BHE, on préconise un logD entre 2 et 5 ... mais il ne faut pas oublier les transporteurs (rare) et les systèmes d'efflux (fréquent*) qui viennent bien compliquer les choses.

Cordialement


* la trifluoperazine est substrat de PgP !

[pitchou3622]

un grand merci à toi HarleyApril
C'est parfait c'est ce qu'il me fallait, mais il faut que je puisse calculer moi même et sans logiciel , le log(p) , ou du moins l'estimer , aurais-tu une idée où je peux trouver "les incréments pour les fragments,par exemple tel fragment ou telle fonction donnerait tel incrément " ?
merci d'avance

[HarleyApril]

c'est publié, mais je ne l'ai pas (encore) trouvé en libre accès

[pitchou3622]

publié ? tu peux me dire où ? (si ça ne t'ennuis pas )

[HarleyApril]

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/1...20309/abstract

[pitchou3622]

Merci HarleyApril
un GRAND merci à tous pour votre aide

[pitchou3622]

Bonjour,
pour ceux qui auraient le même problème que moi, j'ai pu trouver quelques éléments intéressants qui pourront peut être vous aider dans la "détermination" du log(p).
( dsl pour l'image je n'arrive pas à l’enregistrer dans le bon sens )