agoniste, antagoniste, inverse

[inviteeb6b9cf7]

Bonjour ! J'espère que vous allez tous bien !
Moi je m'arrache les cheveux sur mes révisions de partiels !

J'ai une petite question :
je sais qu'un agoniste est une molécule qui mime l'effet d'un ligand naturel sur un récepteur et qu'un antagoniste au contraire annule l'effet de ce ligand naturel !

Mais je ne sais pas ce que sont les antagonistes inverses et les agonistes inverse ! les recherches que j'ai faites me donnent des informations contradictoires...

Pourriez-vous m'aider ?
Merci d'avance !
Miwa
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[fabien.che]

Bonjour,

Je n'ai jamais entendu parler d'antagonistes inverses.

Sur les agonistes inverses parcontre, je peux essayer de t'éclairer. Les récepteurs ont une activité de base, ils fonctionnent sans ligand. Les drogues agonistes inverses vont abolir cette activité de base (activité<0).

Mais je ne suis pas un spécialiste des interactions ligands-récepteurs...

[invite146f106a]

Alors, voici la définition que j'ai de ces deux termes...

Imaginons un récepteur R et un agoniste S

R + S <--> RS

S est un agoniste, car il produit un effet physiologique en se fixant sur R. Un antagoniste, ça serait une molécule qui empêche la fixation de l'agoniste sur le récepteur.

Quand aux agonistes inverses, il s'agit d'une molécule qui se lie au même récepteur que l'agoniste, mais ayant... l'effet physiologique INVERSE

Mais ce qui est de l'antagoniste inverse.. et bien.. stricto sensu, ça serait un antagoniste ayant l'effet inverse d'un antagoniste, càd ayant pour effet de déclencher le même effet qu'un agoniste...

Jamais entendu parler d'antagoniste inverse, personnellement

[inviteeb6b9cf7]

Bonsoir !

Merci fabien et Dokku pour vos réponses, mais on dirait que vous êtes pas daccord pour l'agoniste inverse !
Fabien pense que l'agoniste inverse abolit l'activité basale d'un récepteur (sans ligand) mais Dokku pense que l'agoniste inverse fait l'effet inverse du ligand naturel . J'ai bien compris ?

Fabien, en cherchant dans mes "cours" qu'il y a 10% de recepteurs qui sont sous la forme active en absence même de ligand. Et que l'agoniste a une meilleure affinité pour les rc sous forme active que les rc sous forme inactive et va donc se fixer preferentiellement au 10% ! par contre l'agoniste inverse prefère les rc sous forme inactif, du coup ca colle pas avec ce que tu as écrit ... en même temps mon cours c'est pas un cours, c'est pour ca que je suis la !

Dokku, j'ai du mal à imaginer un effet "inverse" ! par exemle, si le rc activé est censé augmenté la quantité d'une protéine, alors il la diminue, la c'est facile ! mais si le rc active un voie de signalisation, comment tu vois l'effet inverse ? car ne pas l'activer serait seulement annuler son effet, pas faire l'inverse ?

désolé je suis un peu confuse, ca s'embrouille un peu
merci

[A voir en vidéo sur Futura]

[fabien.che]

L'explication que donne Dokku pour l'agoniste inverse me fait plutôt penser à la définition d'un antagoniste COMPETITIF, mais c'est un point de vue personnel.

J'ai du mal à saisir la notion d'affinité préférentielle d'un ligand pour un récepteur " actif ". C'est la fixation du ligand qui rend le récepteur actif, si le ligand agoniste, pour se fixer péférentiellement, nécessite une activation au préalable du récepteur, ça devient compliqué, c'est un peu l'histoire du serpent qui se mord la queue...

Pour l'histoire des 10%, j'avoue être totalement naïf sur ces chiffres. Mais, il n'est pas dit qu'il existe des agonistes inverses pour TOUS les récepteurs (c'est même probablement pas le cas).

En espérant t'éclairer encore un peu...

[LXR]

Je vais parler d'un type de récepteur que je connais bien : les récepteurs nucléaires.

Un antagoniste se lie au récepteur et ne provoque pas de réponse. L'activité basale du récepteur peut être diminuée par l'antagoniste puisque pour certains récepteurs nucléaires, il y a des ligands endogènes qui stimuleront plus ou moins le récepteur. L'antagoniste rentre en compétition avec ces ligands endogènes et ne leur permet plus d'activer le récepteur, donc l'activité basale décroit. De la même façon, l'antagoniste peut abolir les effets d'un agoniste par compétition pour le domaine de liaison au ligand présent sur le récepteur.

Pour bien comprendre le mode d'action d'un agoniste inverse d'un récepteur nucléaire, il faut avoir connaissance du fonctionnement moléculaire de ces récepteurs.
En présence d'agoniste, le récepteur recrute des coactivateurs transcriptionnels qui activent l'expression de gènes cibles.
En absence d'agoniste, le récepteur est dans une conformation qui favorise globalement le recrutement de corépresseurs transcriptionnels réprimant l'expression des gènes cibles. Mais l'instabilité du domaine de liaison au ligand, dûe à l'absence de ligand pour le stabiliser, fait qu'il recrutera de temps en temps des coactivateurs. Le récepteur a donc une légère activité, mais faible.
En présence d'agoniste inverse, le récepteur recrute strictement des corépresseurs : il est stabilisé sous une forme ne recrutant que des corépresseurs. Il y a donc abolition de toute stimulation de l'expression des gènes cibles, ils sont de ce fait fortement réprimés par le récepteur.

Tant qu'on y est, il y a aussi les agonistes partiels. Ils stabilisent le récepteur sous une conformation recrutant des coactivateurs, mais d'une façon moins radicale que le ferait un agoniste pur. L'agoniste partiel laissera donc une place pour la fixation de corépresseurs. Selon le gène on pourra donc avoir une activation ou une répression (puisque l'élément de réponse présent sur le promoteur influence lui aussi le recrutement des corégulateurs transcriptionnels ) par l'agoniste partiel.

Pour les récepteurs membranaires, je ne sait pas comment peut fonctionner un agoniste inverse, désolé.

Greg

[invite146f106a]

Non non, un antagoniste compétitif, c'est un peu un pléonasme. Je m'explique :

Dans le cadre des récepteurs substrats, une molécule compétitive est un analogue de substrat qui entre en compétition avec le substrat pour l'association au récepteur. C'est finalement ce que fait un antagoniste.

J'ai toujours vu les termes suivant, en biochimie métabolique : récepteur, substrat, inhibiteur de type compétitif, de type non compétitif, de type mixte.

Mais dans le cadre de mes cours de chimie générale, nous avons parlé d'agonistes et d'antagoniste.

En faisant le parallèle, un agoniste (S) serait le substrat, qui se fixe sur le récepteur (R), et l'antagoniste compétitif (A) une molécule qui peut se fixer sur le site actif de R et entrer en compétition avec S pour le récepteur R.

Par exemple, dans le cadre des dents et de l'hydroxyapatite : nous nous lavons les dents avec du fluor, qui est un antagoniste compétitif du calcium, pour former du fluorapatite, plus résistant aux aléas de la nourriture acide, ect.

Après, pour expliquer ce qu'est l'agoniste inverse, et bien, j'ai cherché un peu sur internet, et c'est bien l'info que j'ai trouvée.

"In pharmacology, an inverse agonist is an agent which binds to the same receptor binding-site as an agonist for that receptor but exerts the opposite pharmacological effect. Inverse agonists are effective against certain types of receptors (e.g. certain histamine receptors / GABA receptors) which have intrinsic activity without the acting of a ligand upon them (also referred to as 'constitutive activity'.)"
source : http://en.allexperts.com/e/i/in/inverse_agonist.htm

Mais je le redis, pour ce qui est des "reverse" ou "inverse", je n'en ai pas entendu parler

[LXR]

Non non, un antagoniste compétitif, c'est un peu un pléonasme.

Fabien n'avait pas tort quant à sa formulation : http://fr.wikipedia.org/wiki/Antagon...%C3%A9cepteurs
http://www.pharmacomedicale.org/Fiche_38.html
http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=19430784

Greg

[fabien.che]

Non non, un antagoniste compétitif, c'est un peu un pléonasme.

Surtout pas, et il est essentiel de faire la différence entre les antagonistes compétitifs et les antagonistes non compétitifs, les conséquences ne sont pas les mêmes.

Concernant les antagonistes compétitifs : la drogue entre en compétition avec le ligand naturel directement sur le site de liaison du récepteur. Autrement dit, si l'une des deux est fixée, l'autre ne pourra pas se lier.
Les drogues antagonistes compétitifs vont donc "déplacer" la courbe effet/log(dose) vers la droite (les courbes avec et sans antagoniste sons parallèles). L'effet max est tout de même atteint. C'est un effet surmontable par augmentation de la concentration de l'agoniste.

Au contraire, un antagoniste non compétitif se fixera au récepteur en dehors du site de liaison de l'agoniste, ce qui peut permettre une fixation simultanée des deux ligands, antagoniste et naturel, sans toutefois engendrer le moindre effet.
Dans ce cas, l'effet max ne peut plus être atteint et l'effet de l'antagoniste non compétitif n'est pas surmontable par augmentation de la concentration de l'agoniste.

[inviteeb6b9cf7]

Bonjour !
Merci pour vos réponses, par contre j'avoue que je suis complètement perdue là !

au final mon petit agoniste inverse, si je résume bien tout ce que vous avez dit , il abolit l'activité basale (sans ligand) d'un récepteur ?

[fabien.che]

Pour moi, oui.

[eggrz]

Un lien qui résume le tout merveilleusement :
http://www.pharmacomedicale.org/Fiche_37.html

[Cyrille999]

En complément de ces explications, il y a un très beau tableau page 7 (première édition) dans l'excellent Pharmacologie: Des cibles vers l'indication thérapeutique

Selon ce livre, je cite "Un médicament agoniste inverse... entraîne une réponse opposée à celle d'un agoniste. Il s'agit d'un concept récent vérifié pour certains ligands des récepteurs GABA-A et pour les récepteurs couplés aux protéines G constitutivement actives.

Selon le même livre, plus loin sur cette page "les termes agonistes et antagonistes ne devraient pas être utilisés"

Effectivement (c'est moi qui parle là), ça change la compréhension (voir le dernier diagramme de la fiche 37 transmis par eggrz) --- Ce n'est plus l'antagoniste qui est "l'inverse" de l'agoniste mais l'agoniste inverse --- l'antagoniste étant plus "la médiane" ----

Cyrille