Point de contrôle mitotique

[ibliss11]

Salut à tous, et une fois de plus merci de nous apporter vos lumières au quotidien,

Un article est sorti récemment :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov.gate1.inist.fr/sites/entrez

il fait le lien entre le point de contrôle mitotique et p53, donc par extension la mort cellulaire.

Ma question est donc la suivante : pensez-vous que l'on peut considérer le point de contrôle mitotique comme le dernier rempart contre le processus de cancérisation ? Une sorte de barrière que tous les cellules tumorales, quelque soit leur origine, seraient obligées de faire sauter.

C'est dingue je sais , pourriez-vous me fournir un argumentaire contre cette théorie ?

Merci d'avance
-----

[fabien.che]

le point de contrôle mitotique comme le dernier rempart contre le processus de cancérisation ?

Ce n'est pas vraiment là que se situe le problème. Les différents chekpoints du cycle cellulaire permettent de s'assurer d'une division "normale". Il s'agit plus d'un contrôle qualité, cela ne préjuge pas du taux de prolifération.

A mon sens, on ne peut pas identifier UN dernier rempart, comme tu le dis. Les processus de cancérisation impliquent une perturbation de nombreux facteurs. Par exemple, la perte de l'inhibition de contact, pour les tumeurs solides, me paraît être un point essentiel.

C'est un sujet tellement vaste qu'on pourrait y passer le réveillon !

[ibliss11]

Merci pour ta réponse.

Je précise tout de même que, pour faire court, le point de contrôle mitotique s'assure de l'attachement des microtubules au kinétochores.
Il est par cela indispensable à la ségrégation équitable des chromatides.

Je sais que la cancérisation est un processus multi-étape et multi-factoriel.
Cependant, je voulais simplement dire que dans la mesure où l'aneuploïdie est une caractéristique des cellules cancéreuses, toutes les cellules cancéreuses sont censées avoir circonvenu le point de contrôle mitotique car ce dernier mène à la mort cellulaire.

PS : Ton pseudo ressemble étrangement aux nom et prénom d'un de mes anciens camarades de classe dont je sais qu'il traîne sur ce forum. Serait-tu passé par Angers lors de tes études ?

[fabien.che]

le point de contrôle mitotique s'assure de l'attachement des microtubules au kinétochores.

Ah d'accord ! J'avais pris ça pour le chekpoint G2-M

[A voir en vidéo sur Futura]

[invite30157012]

Bonjour
Les cellules tumorales sont en effet aneuploïdes en général, mais j'ai l'impression que le défaut de ce point de contrôle est un évènement ponctuel qui conduit à une mauvaise ségrégation des chromatides à un ou plusieurs moments donnés lors de la prolifération des cellules tumorales (cela pourrait être un évènement initiateur d'ailleurs, comme le pensent certains, puisque conduisant à la perte et/ou gain de gènes, et donc pas un "dernier rempart" mais à l'origine même du processus de tumorigénèse, c'est une hypothèse) J'entends par là que ce point de contrôle est tout de même fonctionnel dans les cellules tumorales, du moins certaines, d'ailleurs quand on traite des lignées tumorales en culture avec du nocodazole ou autre poison du fuseau, les cellules sont bloquées en mitose par l'activation de ce poitn de contrôle...
J'espère que ce je dis est clair (même si ça ne l'est pas vraiment dans mon esprit !

[ibliss11]

J'ai parlé de dernier rempart car il constitue le dernier recours du point de vue du cycle cellulaire.
C'est à dire que même si une cellule passe tous les points de contrôle, elle va forcément buter sur la mitose.

Petite précision, je traite mes cellules avec des poisons des microtubules.
Les lignées cellulaires peuvent passer outre le blocage du cycle cellulaire, on parle d'échappement mitotique.

[fabien.che]

Encore faut-il que les cellules aneuploïdes échappent à l'immunosurveillance. Je le placerai plutôt ici, le dernier rempart.

[ibliss11]

Je suis pas d'accord, échapper à l'immunosurveillance est à mon sens un des évènement les plus précoces.

La création d'un environnement immunosuppresseur est peut être la première chose que font les cellules cancéreuses.
Comment feraient elles pour se développer autrement ?

Mais peut-être as tu raison Fabien.che, ce n'est que mon opinion.

[LXR]

Bonsoir,

le point de contrôle mitotique comme le dernier rempart contre le processus de cancérisation ? Une sorte de barrière que tous les cellules tumorales, quelque soit leur origine, seraient obligées de faire sauter.

Qu'est-ce qui t'amène à penser cela?

Je précise tout de même que, pour faire court, le point de contrôle mitotique s'assure de l'attachement des microtubules au kinétochores.
Il est par cela indispensable à la ségrégation équitable des chromatides.

Il s'assure de l'attachement des microtubules au kinétochore par le biais de la protéine Mad2 en effet. Mais aussi il s'assure de la tension des microtubules kinétochoriens, là c'est BubR1 qui contrôle cet aspect. Il s'assure aussi qu'il n'y ait pas d'attachement inversés des kinétochores par les microtubules, tels les attachements mérotéliques par exemple. Ceci est contrôlé finement par le chromosomal passenger complex (CPC) qui est une organisation protéique très sophistiquée qui est sensible aux variations de tension des microtubules selon le sens où ils sont attachés.

Pourquoi une cellule cancéreuse altérerait ces mécanismes à tout prix? Et en quoi le fonctionnement normal de ces mécanismes constitue un rempart dressé contre l'avancée de l'oncogenèse?

Cependant, je voulais simplement dire que dans la mesure où l'aneuploïdie est une caractéristique des cellules cancéreuses

Et cette aneuploïdie n'est pas causée que par un point de contrôle mitotique défectueux. Elle peut passer aussi par une amplification centrosomale, par des recombinaisons homologues aberrantes, par des cassures chromosomiques, par des amplification de zones chromosomiques souvent contenant des oncogènes (double minutes), par la fusion de ces doubles minutes (Homologous Stained Region : HSR,.... Beaucoup de ces aberrations chromosomiques sont causées par une altération des systèmes de réplication et de réparation de l'ADN essentiellement.

toutes les cellules cancéreuses sont censées avoir circonvenu le point de contrôle mitotique car ce dernier mène à la mort cellulaire.

Et pourquoi toutes les cellules cancéreuses arrivant à ce stade du cycle cellulaire buterait forcément sur ce point de contrôle? Défaut de tension, d'attachement?

D'autre part, un blocage à ce niveau là n'induit pas forcément la mort cellulaire. Les cellules peuvent rester 24 heures bloquées. Lorsque l'échappement se produit (faut que je retrouve la publie en parlant car je ne me rappelle plus exactement comment il se produit, mais il n'est pas spécifique aux cellules cancéreuses), la cellule choisit de mourir ou de survivre. La survie induit une aneuploïdie et P53 peut dans ce cas là pousser en faveur d'une entrée en sénescence. Une stratégie de la cellule peut donc être tout simplement de muter P53 qui va l'avantager de façon incroyable à beaucoup de niveau, pas besoin de s'attaquer aux protéines de contrôle mitotique.

échapper à l'immunosurveillance est à mon sens un des évènement les plus précoces.

La création d'un environnement immunosuppresseur est peut être la première chose que font les cellules cancéreuses.
Comment feraient elles pour se développer autrement ?

Je suis tout à fait d'accord. Lors de la cancérisation d'une cellule, celle-ci se met à présenter sur son CMH des peptides antigéniques qu'on appelle antigènes tumoraux. Elles sont alors détruites par le système immunitaire. La stratégie de mise est souvent de ne plus exprimer le CMH. Il est vrai que dans les schémas des étapes de cancérisation, l'échappement au système immunitaire arrive souvent dans les derniers sans pour autant que cela respecte la réalité.

Greg

[ibliss11]

Merci, c'est on ne peut plus clair.

Donc si j'ai bien compris, la fonction du point de contrôle mitotique ne constitue pas un obstacle à l'oncogénèse.
L'aneuploïdie peut être causée par de nombreux mécanismes.
Et, une mutation de p53 est bien plus avantageuse qu'une mutation des protéines du checkpoint.
Ce sont trois raisons qui font qu'un point de contrôle défectueux ne peut pas être une caractéristique commune à toutes les cellules cancéreuses.

J'ai néanmoins deux questions, comment une mutation, une amplication, ou une recombinaison peut aboutir à la perte, ou au gain de chromosomes entiers ? (qui est la définition de l'aneuploïdie)
D'autre part, pourquoi une cellule ne continue pas dans son cycle lorsque le point de contrôle n'est pas satisfait ?

Je ne sais pas si je suis très clair...

[LXR]

Donc si j'ai bien compris, la fonction du point de contrôle mitotique ne constitue pas un obstacle à l'oncogénèse.

Désolé si mon explication était linéaire, mais en cancérologie le problème est que les biais sont légions.

Le point de contrôle mitotique constitue un obstacle à l'oncogenèse puisqu'il permet d'éviter l'aneuploïdie, le plus possible du moins. Il est clair qu'un point de contrôle mitotique défectueux sera un avantage pour les cellules cancéreuses puisque augmentant l'instabilité génétique en favorisant l'aneuploïdie. Toutefois, les cellules deviennent cancéreuses sans inactiver forcément ce point de contrôle. C'est d'ailleurs la fonctionnalité du point de contrôle mitotique qui permet de tuer les cellules cancéreuses avec des traitements comme le paclitaxel (Taxol). Les cellules cancéreuses l'ayant inactivé sont résistantes à cet agent cytotoxique : BRCA1 downregulation leads to premature inactivation of spindle checkpoint and confers paclitaxel resistance(Cell cycle, 2006)

J'ai néanmoins deux questions, comment une mutation, une amplication, ou une recombinaison peut aboutir à la perte, ou au gain de chromosomes entiers ? (qui est la définition de l'aneuploïdie)

La perte ou le gain de chromosomes entiers peut être facilement causé par une répression de Mad2 qui alors faiblement représenté au kinétochore, aura moins de poids pour signaler l'absence d'attachement d'un kinétochore. On pourra alors avoir des chromosomes attachés que d'un seul côté. Les deux chromatides soeurs iront donc dans la même cellule tandis que la deuxième cellule n'en bénéficiera d'aucune. Gain de chromosome pour une cellule, et perte pour l'autre.

On a une deuxième alternative : les cellules se bloquent au point de contrôle mitotique et s'ensuit une catastrophe mitotique c'est à dire un glissement mitotique avec reformation aléatoire de l'enveloppe nucléaire autour de groupe de chromosomes. On peut alors avoir plusieurs noyaux au sein de la même cellule, et de différentes tailles (voir micronoyaux par exemple). A la prochaine mitose, la cellule aura donc 92 chromosomes à deux chromatides à séparer, la répartition pourra être aléatoire si, en plus de ça, la cellule a amplifié ses centrosomes.

Troisième alternative : l'amplification centrosomale. Une cellule ayant 3 ou 4 centrosomes par exemple pourra les répartir de manière aléatoire dans la cellule. Au cours de la mitose, chaque centrosome peut tirer son lot de chromosomes de son côté, chacun emportant avec lui un nombre, lui aussi aléatoire de chromosomes. Mais tout dépend du nombre de chromosomes de la cellule mère et de la configuration qu'adopte la division cellulaire. En effet sur des publications d'Erich Nigg qui est spécialiste de la question, on peut voir des cellules tétraploïdes se partager en trois, avec trois pools de centrosomes, un pour chaque cellule fille. C'est très aberrant par rapport à ce que peut faire une cellule normale.

pourquoi une cellule ne continue pas dans son cycle lorsque le point de contrôle n'est pas satisfait ?

Tout simplement parce-que l'APC/C est inactivé par les protéines du point de contrôle. Et l'APC/C est nécessaire à la dégradation de la cycline B1 et à l'activation des séparases qui conditionnent la suite des évènements mitotiques.

Greg

[ibliss11]

Merci beaucoup LXR pour ces précisions.

Je n'ai plus de questions.
Tes réponses sont impressionnantes de clarté et de cohérence.

À bientôt pour de nouvelles aventures.