réaction INAS

[invitec255cc8c]

Bonjour à tous,

Je planche pour le moment sur un article traitant de la synthèse de la molécule "przewalskin".
Dans cette synthèse se trouve une réaction INAS (intramolecular nucleophilic acyl substitution) et je n'arrive pas (après pourtant 1 semaine de recherche) à trouver le mécanisme de cette réaction.
Je vous mets ci-joint les deux molécules (celle de départ (où se trouve un atome d'iode) et d'arrivée (où l'on a formé un cycle supplémentaire). Si vous avez une idée ou surtout une source vers laquelle me diriger pour comprendre cette réaction, cela serait super sympa.
INAS1.png molécule de départ...
INAS2.png molécule finale...

Merci d'avance,

Quentin
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[sfnsfn2]

bonsoir
j'ai vu l'article suivant (Total Synthesis of (+)-Przewalskin B, J. Org. Chem., 2011, 76 (16), pp 6918–6924):

le réactif de RMgX (R-) attaque le double liaison qui se déplace en libérant le phosphate
le t-BuLi + RI donne RLi , ce dernier attaque le DMF pour former RCHO

l'acide formique protone l’oxygène de l’hétérocycle, l'ion formiate attaque le carbone secondaire pour ouvrir le cycle
le carbone tertiaire porte deux groupement attracteurs, donc formation de l'aldéhyde
le dialdéhyde subit une condensation intramoléculaire (il porte des H en alpha acide)

[invitec255cc8c]

Bonsoir,

Merci pour votre réponse rapide mais ce n'est pas exactement ce que je recherche.
En effet, ma synthèse est celle du (-)-Przewalskin B, organic letters, vol 11, pp173-175.
Et les conditions réactionnelles sont les suivantes:
1) THF, n-Buli, -100°, 1h
2)NaBH4, MeOH, CeCl3.7H2O (réduction de Luche, là je n'ai eut aucun mal à trouver le mécanisme)

C'est surtout pour la première étape de la réaction que je cale dans mon mécanisme.

Merci beaucoup,
Quentin

[invitec921af68]

Bonjour,
ça commence par un échange halogène-lithium avec le BuLi. Le lithien qui est généré attaque ensuite un des 2 carbonyles d'ester.
Possiblement, l'échange se fait par attaque nucléophile de BuLi sur I. Mais le mécanisme n'est pas forcément très bien établi...

[A voir en vidéo sur Futura]

[sfnsfn2]

bonjour
vous êtes sur de la référence ?

[invitec921af68]

Il faut comprendre 2011, Vol 13...

[sfnsfn2]

organic letters, vol 11, pp173-175.

c'est comme l'avait ditmahnah, un organolithien génère un R- qui attaque le carbonyle avec départ de EtO-

[invitec255cc8c]

Bonsoir,

Merci pour vos réponses.
Effectivement, la référence est bien organic letters, 2001, vol 13, pp173-175. Je suis désolé pour cette erreur.
Donc si je comprends bien, on a un échange Iode-Lithium qui génère un R-Li et ensuite ce R-Li attaque un carbonyle avec départ de EtO-.
Mais il doit également y avoir la perte du Li à un moment, non? Serait-ce une réaction avec le THF?

[sfnsfn2]

on a la formation de LiI le THF est un solvant (Tf=-108.44°C)

[sfnsfn2]

pardant
après la formation de RLi (t-BuI) le R- attaque le carbonyle et on a départ de EtO- Li+

[invitec255cc8c]

Le lien R-Li est plutôt un lien R-/Li+ alors?
Et lors de l'attaque du R- sur le carbonyle, le Li+ se lie de la même façon au EtO-.
C'est bien ça?

[invitec255cc8c]

Rebonjour,

Je reviens sur le même post car je me retrouve encore avec 2 questions sur cet article (synthèse de la (-)-przewalskin b).

-On se retrouve à un moment avec un mélange d'énantiomères inséparables. Les auteurs protègent ensuite l'alcool des deux énantiomères grâce au groupement MOM et sont après protection en mesure de séparer les deux énantiomères. Comment cela se fait-il? Le groupement MOM ne porte pourtant pas de carbone assymétrique et nous n'avons donc pas création de diastéréoisomères...

-Ma deuxièmes question porte sur la dernière étape de la synthèse. Celle qui utilise des oxaziridines...
A-t-on trouvé un mécanisme pour cette réaction? Qu'est-ce qui fait que le groupement alcool se met du même côté du cycle que le H qu'il remplace?

Merci d'avance,
Quentin

[invitef5d8180a]

bonjour,
les produits notés 9a et 9b, si c'est ceux auxquels tu fais allusion, ne sont pas des énantiomères mais des dias qui ne sont malheureusement pas séparables.
en protégeant au MOM l'hydroxyle libre, les composés gagnent en lipophilie et l'auteur parvient à les séparer.

la dernière étape est bien celle de la réduction de l'hydroxyle?

[invitef5d8180a]

je me suis lourdé. la dernière étape est une oxydation.
avec LDA, tu fais l'énolate et l'oxaziridine (qui est chirale) transfère l'atome d'oxygène au substrat.
tu peux trouver des infos dans le publis:
JOC: vol 51, p2402: vol 51 p4083 et vol 52 p5288
tu as aussi des infos sur le wiki avec l'état de transition: http://en.wikipedia.org/wiki/Oxaziri...xygen_transfer

[invitec255cc8c]

Merci pour le lien, j'avais déjà trouvé cet article sur wikipedia mais dans ce qu'il montre comme état de transition, l'oxygène du groupement SO2 à l'air de jouer un rôle en se liant au lithium provenant du LDA qui est lui même lié à la cétone du réactif. Or dans la réaction de ma synthèse, il n'y a pas de groupement SO2...Seul le N et le O se lie au lithium alors?

[invitef5d8180a]

le SO2 participe à l'interaction réactif/substrat, en effet.
cela dit, il n'apporte qu'une seule interaction supplémentaire. on peut donc penser que la manip fonctionne correctement sans. D'autant plus que dans le cas qui te concerne il faut faire une différenciation diastéréotopique alors que le réactif SO2 permet un induction asymétrique sur des faces énantiotopes.
tout ça pour dire qu'avec ton substrat la manip nécessite moins de précaution pour arriver à un réaction sétéospécifique.
(je sais pas si je me suis exprimé super clairement...)

[invitec255cc8c]

D'après ce que je comprends, le SO2 n'est pas spécialement nécessaire pour obtenir une stéréosélectivité satisfaisante dans le cas de ma réaction car le réactif est un diastéréoisomère et non pas un stéréoisomère.
Mais par contre, je ne comprends toujours pas ce qui induit la stéréosélectivité. A priori, la coordination par l'intermédiaire du Li peut se faire soit sur l'oxygène de la cétone seule soit sur l'oxygène de la cétone de l'ester. Mais l'oxaziridine peut très bien attaquer par en dessous ou par au dessus de la double liaison de l'énolate. non?

[invitef5d8180a]

tu dois pouvoir écrire 2 intermédiaires de type pseudo-chaise dans lesquels un sera favorisé puisqu'il devrait avoir ses substituant en position pseudo-équatoriaux.
je t'avoue que là j'ai un peu la flemme mais j'essaierai d'y jeter un oeil plus précisément demain.

[invitef5d8180a]

alors, vu que c'est un cas de discrimination diastéréotopique des faces de l'énolate, la chiralité de l'oxaziridine n'est pas nécessaire et on peut en faire abstraction. Donc, la diastéréosélectivité de la réaction repose en grande partie sur la nature du substrat lui-même. Le mieux serait de faire un modèle moléculaire pour bien appréhender la structure du substrat, mais il semblerait qu'il y ait une face concave et une convexe (celle en avant du plan). la face convexe permettant une meilleur approche de l'agent oxydation qui est relativement volumineux serait à l'origine de la diastéréosélectivité.
Quant à la complexation du Li lors de l'état de transition, il ira certainement du côté où il est le mieux complexé, à savoir côté ester.

[invitec255cc8c]

Alors voilà, après quelques recherches supplémentaires, j'ai dessiné mon intermédiaire comme suit:


Je me dis que le fait que le Li se coordine avec les deux oxygènes de l'ester qui sont sur la face convexe ainsi qu'avec l'oxygène et l'azote de l'oxaziridine, cela amène la stéréosélectivité observée. De plus , le côté concave me semble plus encombré comme vous l'avez déjà fait remarquer dans le précédent message ce qui accentue encore la préférence pour l'attaque sur la face convexe.

Est-ce que mon explication vous semble correcte?

Merci,

Quentin

[invitec255cc8c]

Je me suis rendu compte que je me suis trompé dans la structure de l'oxaziridine. La vrai structure est celle-ci bien que cela ne change pas grand chose:

[invitec255cc8c]

Après réflexion, je me demandais pourquoi l'état de transition ne pourrait pas être celui-ci?


Le Li n'a-t-il pas plus la possibilité de se coordiner aux cétones qui sont en dehors des cycles?

Merci pour votre aide,

Quentin

[invitef5d8180a]

oui, ton état de transition me semble tout à fait correct.
j'attend la validation de la PJ en post #22 pour comparer avec ton autre idée.

[invitef5d8180a]

pourquoi pas... mais à vu de nez, je dirai que le O- et le carbonyle sont trop éloignés pour faire un chelate sur le Li+. De plus dans cette configuration, la stéréoinduction devrait être plus faible en raison de l'éloignement de l'oxygène pointant vers l'avant.
Cela dit, ça reste toujours à confirmer par un modèle moléculaire.

[invitec255cc8c]

Pourtant si je regarde dans l'article de Davis:
tetrahedron letters, 1985, 26, 3539
Il coordine au Metal, deux oxygènes se trouvant à 4 atomes d'écart...

Comment puis-je faire un modèle moléculaire pour être certain de mon état de transition?