collagène

[Lasy]

Salut à tous
Je suis une etudiante en medecine et je viens de consulter mon cours de l'histologie " tissu conjonctif" mais j'ai pas compris la biosynthese du collagene.

Pouvez vous m'expliquer svp et merci d'avance
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[Pterygoidien]

Elle se fait en deux temps : (1) elle est synthétisée dans un premier temps dans la cellule, sous une forme immature, (2) elle est sécrétée dans le milieu extracellulaire, où elle subit quelques modifications pour finir sous sa forme finale.

Etape 1 : Dans la cellule
Le collagène est sécrété majoritairement dans les tissus conjonctifs, par des fibroblastes, mais il peut être synthétisé par de très nombreux types cellulaires/tissus (tissu cartilagineux, osseux, adipeux, mésenchymateux, des cellules musculaires et même des cellules épithéliales).
Il faut se rappeler que le collagène est une protéine fibreuse formée de trois chaines peptidiques qui forment une triple hélice (conformation très particulière). Ces trois sous-unités alpha sont torsadées les unes autours des autres et nécessitent, pour ce faire, des résidus aminoacides de proline et de glycine, qui seront modifiés par une enzyme particulière (vitamine C-dépendante, très important de savoir ça pour comprendre le scorbut).

Le génome humain contient 42 gènes différents codant pour différentes chaines alpha du collagène. Les différentes combinaisons de ces gènes sont responsables des différents types de collagènes, dont les propriétés physiques sont quelque peu différentes. Théoriquement, on pourrait avoir plus de 74 000 possibilités de combinaisons différentes avec 42 gènes différents (42^3), mais il n'existe qu'un nombre limité de combinaisons (environ une petite trentaine).

La synthèse du collagène débute évidemment par la transcription des gènes qui codent pour les sous unités du collagène : les gènes sont transcrits en un pré-ARNm, qui ensuite subit une maturation en ARNm, quitte le noyau et commence à être traduit par un ribosome. Puisque le collagène est voué à être exporté hors de la cellule, vers la matrice extracellulaire, ses séquences portent un signal d'adressage (peptide signal) : les ribosomes sont ansi transloqués vers le réticulum endoplasmique rugueux, et les transcrits (qu'on appellera ici pro-alpha) sont synthétisés dans la lumière du RER. Au sein de cette lumière, les chaines pro-alpha voient leur peptide signal clivé, puis sont libérées. A ce moment, chaque chaine alpha est distincte des autres, libres, et ne comporte qu'une séquence peptidique riche en lysine et proline. Elles forment alors un pro-peptide dont la conformation correspond à une hélice alpha, avec des extrémités N- et C-terminales non hélicoïdales : ces chaines individualisées sont souvent appelées préprocollagènes.

Ces préprocollagènes subissent alors plusieurs modifications dans la lumière du RER.

• Hydroxylation : Certaines enzymes hydroxylases (des peptidyl hydroxylases) agencent des groupements hydroxyles aux résidus aminoacides proline et lysine, formant ainsi respectivement de l'hydroxyproline et de l'hydroxylysine. Cette hydroxylation est absolument nécessaire pour former la triple hélice de collagène plus tard. Pour chaque résidu, on a une enzyme spécifique (prolyl hydroxylase, et lysyl hydroxylase), et chaque enzyme opère en présence d'O2 (enzyme est alors une oxygénase), de fer, de cétoglurate (un intermédiaire du cycle de Krebs), et d'ascorbate (vitamine C). La vitamine C est absolument nécessaire dans cette étape de la synthèse.
• Glycosylation : Certains résidus de lysines qui ont été hydroxylés en hydroxylysines sont ensuite la cible d'une glycosylation, par l'agencement de monomères de glucose et de galactoses.

Suite à ces modifications, les chaines de préprocollagène peuvent s'assembler au sein du RER en molécules de procollagène : trois chaines pro-alpha (préprocollagène) forment une triple hélice de procollagène. La formation de l'hélice débute à l'extrémité C-terminale et se poursuit vers l'extrémité N-terminale de façon analogue à une tirette éclair. Les molécules de procollagènes sont ensuite stabilisées par formation de liaisons hydrogènes, de ponts disulfures, mais aussi par l'intervention de protéines chaperones. Chaque triple hélice (procollagène) possède des extrémités libres, qui ne forment pas de triple hélice. De là, elles transitent vers l'appareil de Golgi via des vésicules, où elles subissent à nouveaux quelques petites modifcations post-traductionnelle, en l'occurence, la glycosylation. De petites chaines oligosaccharidiques sont ainsi agencées au procollagène. Les molécules de procollagènes sont ensuite évacuées à travers des vésicules de sécrétion : elles sont excrétées hors de la cellule par fusion des vésicules de sécrétion avec la membrane (exocytose/mode de sécrétion mérocrine).


Etape 2 : Dans le milieu extracellulaire (matrice extracellulaire)
Une fois sécrétées, les molécules de procollagène se retrouvent dans le MEC où elles sont encore immatures. Ces molécules ne peuvent s'assembler en de longues fibrilles, car leurs extrémités N- et C- terminales ne sont pas hélicoïdales, et empêchent ainsi leur assemblage en bout à bout. Au cours de cette phase, des enzymes protéolytiques (peptidases), appelées procollagène peptidase, viennent cliver les extrémités non hélicoïdales du procollagène, formant ainsi des molécules de tropocollagène, unités de base du collagène. Ces enzymes sont associées à la membrane plasmique des cellules qui ont sécrétés ce même collagène, de sorte que l'auto-assemblage du tropocollagène en fibrilles se fasse à proximité des cellules qui la synthétise. Cette étape peut être défectueuse chez certains individus : ils sont alors atteints du syndrome d'Ehlers-Danlos, une maladie des tissus conjonctif qui existe en réalité sous de très nombreuses variantes. Certaines formes affectent certains tissus conjonctifs plus que d'autres, mais on retrouve globalement une hyperlaxité, des dislocations fréquentes, une arthropathie dégénérative et des conséquences sur le système cardio-vasculaire assez importantes (fragilité des vaisseaux).

L'étape finale fait intervenir une dernière enzyme oxydase, la lysyl oxydase, qui oxyde les résidus hydroxyls en groupes aldéhydes des résidus hydroxylysyls et hydroxyprolyls. Les molécules de tropocollagène peuvent alors s’assembler en fibrilles (polymérisation), par formation de liaisons covalentes. Les molécules de tropocollagènes s’assemblent entre elles à la suite l’une de l’autre tout en laissant entre elles un espace de 64 nm. Etant donné que les fibrilles de collagène s’assemblent en fibres et que les fibrilles sont décalées, il en résulte un aspect strié. Les fibres s’assemblent finalement en faisceaux.

Ross, M. and Pawlina, W. (2016). Histology, A Text and Atlas - With Correlated Cell and Molecular Biology. 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer, p.164.

[Lasy]

Merci beaucoup j'ai bien compris