Pyrole et Pyrazole, soucis de synthèse !

[Eric9]

Bonjour et merci de me lire

Je vais essayer d'etre le plus clair possible !

Je veux ajouter du brome en position 3 sur un pyrole. Pas de soucis, je le protège avec du tri-isopopyle silyle. Apres, à -78°C, j'ajoute du NBS et normalement ca devrait marcher ! et non ca ne marche pas !


Je detail un peu ma molécule :

j'ai le noyau pyrole, qui en position 5 est lié a un pyrazole.


Bien sur j'utilise deux équivalents du groupe protecteur mais, d'apres la rmn il reste le H mobile du pyrrole. De plus est, je ne detail pas ma molécule mais elle est fixe comme présentée dans l'image.


Mes questions sont les suivantes:

Est ce que ca peut s'expliquer par une gène stérique ? du premier groupement silylé qui empecherait le seconde de se mettre ?

Est ce que vous avez des idées niveau groupe protecteurs sélectifs ? un petit sur le pyrazole et un plus gros sur le pyrole pour favorisé l'addition en 3?
Mais dans ce cas là, le role de la base jouera probablement un role dans le choix.

J'ai fait des recherches mais sans succès..

Merci pour tout !
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[HarleyApril]

ça m'étonne qu'on puisse bromer un pyrrole N-protégé par un silyle, rien qu'en ajoutant NBS à -78°C

[Eric9]

ça m'étonne qu'on puisse bromer un pyrrole N-protégé par un silyle, rien qu'en ajoutant NBS à -78°C

Sisi j'ai déja lu des publies détaillant ce genre de manipulation, le fait de protégé par du tri-isopropyl silyle, encombre la position deux, ce qui favorise la position 3.4
Je déprotonne avec du NaH ou BuLi, et apres le NBS fait la suite si je me souviens bien.

Personne n'a d'idée alors ?

edit: apres peut etre j'ai oublié un reactif, mais c bien avc du n-bromosuccinimide que la manipulation est décrite.

[shaddock91]

Bonjour

Effectivement, il semble qu'on puisse bromer un BOC-pyrrole par NBS à -78 °C dans le THF (sans déprotoner).
http://alexandria.tue.nl/repository/...les/587916.pdf

Voir peut-être la qualité de ton NBS ? A recristalliser dans l'eau avant utilisation (bien sécher, of course), il doit être bien blanc.

[A voir en vidéo sur Futura]

[shaddock91]

Au niveau de la protection des azotes, tu dis qu'il reste le H du pyrrole, qu'utilises-tu comme base ? Pour arracher le proton du pyrrole il faut une base forte (NaH ou autre).

[Eric9]

Au niveau de la protection des azotes, tu dis qu'il reste le H du pyrrole, qu'utilises-tu comme base ? Pour arracher le proton du pyrrole il faut une base forte (NaH ou autre).

NaH et je suis le protocole d'une publie, mais je pense que le soucis vient de la protection. Sans protection je vois bien les deux H libres meme si c pas systematique en rmn, une fois que je protege j'arrive a en voir plus qu'un. Apres analyse plus poussé, j'arrive a conclure que mon pyrazole est protégé mais pas mon pyrole.

De ce fait, je pense a une gène stérique fort probable vu que les azotes étant fixé dans l'espace et que les tri-isopropyl silyle sont plutot gros.
Le soucis c'est qu'il me faut un gros groupe protecteur pour le pyrole (pour le fonctionnaliser en 3.4) et le soucis, cinétiquement, le pyrazole se protège plus vite :/

Pas facile, il faudrait protégé le pyrazole par une protection occupant moins l'espace et le pyrole par le tri métyl silyle mais je ne pense pas que ca se fasse

Merci

[HarleyApril]

OK, tu utilises un base pour déprotoner (je pense que dans la publi citée, ils ont oublié le BuLi car il n'y a pas besoin d'inerter à l'argon pour utiliser NBS)
Tu peux tester simplement la pureté du NBS en vérifiant qu'il coule dans CCl4 (s'il flotte, c'est du succinimide) mais en général, ça se garde bien.
Le souci vient sans doute de l'anion qui ne doit pas bien se faire. Voir des bulles avec l'hydrure de sodium ne signifie pas que l'anion s'est fait ...
Tu pourrais essayer BuLi pour métaller et quencher avec du bromure d'allyle ou du benzaldéhyde (ce sont les plus réactifs pour ce genre de manip)
Quencher à l'eau lourde est une erreur, on n'incorpore souvent que 50% de deutérium (cf publi Schlesinger sur LiICA)
C'est le plus souvent sur la préparation de l'anion qu'on a des soucis
Par contre, je ne garantis pas que tu observes la métalation en 3, il se peut qu'elle se fasse en 4 ...

[shaddock91]

En fait plusieurs publications confirment qu'il n'ya pas besoin de déprotoner pour faire agir NBS sur un pyrrole N protégé.

entre autres:
http://www.google.fr/search?q=pyrrol...&start=20&sa=N

C'est vrai que certains "chimistes" ont tendance à mettre de l'argon partout, même pour faire des réactions d'oxydation...

[Fajan]

Deux ou trois trucs techniques que j'ai déjà observé avec un pyrrole :

Quand tu as du 3 bromo pyrrole et que tu fais l'anion avec du BuLi par transmetallation, cet anion isomérise très très facilement en position 2.

Par ailleurs, il n'y a qu'en chimie inorganique qu'une réaction acide base est immédiate! J'ai déjà eu un substrat où je devais laver le NaH pour enlever la parafine et faire refluer une nuit dans le THF avant d'avoir l'anion...