Bonjour,
Le P53 est un gène suppresseur de tumeurs qui régule la prolifération cellulaire négativement et donc va agir comme un frein.Mais il a aussi d'autres fonctions comme le déclenchement de l'apoptose ou l'arret du cycle cellulaire pour la réparation du génome.
Voilà, alors la question que je me pose c'est comment cette proteine va détecter et réparer les lesions de l'ADN? ( son mécanisme ou son fonctionnement)
Merci d'avance pour votre aide
Bonsoir, voilà ce que j'ai trouvé sur le net en rapport avec la protéine P53j'espère que ça répond à tes attentes, je suppose que oui!
Une des activités favorites des biologistes moléculaires est d'aligner et de comparer entre elles des séquences d'ADN apparentées pour en identifier les régions les plus conservées. On suppose alors que ces régions correspondent à des « domaines fonctionnels ». Pour le vérifier, ces domaines peuvent être découpés, interchangés, insérés dans d'autres protéines ou analysés comme des entités distinctes. Appliqué à p53, ce découpage linéaire a permis d'identifier 4 grandes fonctions, chacune localisée dans un fragment distinct de la molécule (figure 1 haut). La protéine s'organise autour d'un domaine central hydrophobe (résidus 110 à 290), qui se lie à des séquences d'ADN spécifiques (contenant des répétitions du motif RRRCA/TA/TGYYY). Deux des cibles majeures de p53 sont p21waf-1, un inhibiteur de kinases cycline-dépendantes impliqué dans l'arrêt du cycle cellulaire en G1, et Bax-1, un inhibiteur de bcl-2 impliqué dans le contrôle de l'apoptose. La partie aminoterminale (résidus 1 à 42) contient un domaine de transactivation, nécessaire pour induire l'initiation de la transcription des gènes dont les promoteurs contiennent des séquences qui lient p53. La portion postérieure (résidus 330-360) permet l'agrégation de p53 sous forme de tétramères, et l'extrémité carboxyterminale (résidus 360-393) renferme un domaine de régulation négative dont l'effet inhibiteur doit être levé pour permettre à p53 de lier l'ADN avec haute affinité. Mis bout à bout, ces différents domaines correspondent au portrait classique d'un facteur de transcription oligomérique. Mais ce découpage topographique révèle que chaque domaine peut aussi servir de site d'accrochage pour des protéines cellulaires telles que mdm-2 (dans le domaine de transactivation) ou p53BP2 (p53-binding protein 2, dans le domaine de liaison à l'ADN). Ces interactions sont particulièrement nombreuses dans la portion carboxyterminale, où se lient des protéines impliquées dans la réponse au stress (Hsp70), la réparation de l'ADN (ERCC3) et sa réplication (RPA). Par ces multiples interactions, p53 peut agir autrement qu'en activant la transcription de gènes cibles.
Pour faire simple, ce n'est pas P53 qui détecte directement les dommages à l'ADN, c'est une autre protéine qui s'appelle ATM et qui phosphoryle P53. Cette phosphorylation va stabiliser P53 qui va rester dans le noyau et ne va pas être dégradé à cause de son inhibiteur MDM2. En effet cette phosphorylation empêche la liaison de MDM2 à P53. Il y a d'autres évènements mais je simplifie. Donc étant stabilisé, P53 peut ensuite activer l'expression de gènes impliqués dans le cycle cellulaire (P21/WAF1/Cip1) dans l'apoptose (Bax), ce sont ses rôles principaux. Pour ce qui est de la réparation de l'ADN, P53 peut activer aussi l'expression de gènes réparant l'ADN mais c'est plutôt ATM qui est impliqué dans le recrutement des protéines réparatrices au niveau des dommages par des mécanismes complexes. P53 est surtout là pour stopper le cycle cellulaire en attendant que tout soit réparé et si ce n'est pas le cas, alors elle déclenche l'apoptose.
Greg
Merci beaucoup pour vos réponses
Grâce à vous, j'ai des pistes pour faire quelques recherches sur le net.
J'aurais sûrement d'autres questions, j'espère que vous serez là
Si vous avez des détails sur le mécanisme d'activation des gènes, qui conduit à une apoptose, ça m'interesse
J'ai compris que P53 va stopper le cycle cellulaire le temps de réparer l'ADN, mais d'après ce que dit LXR, elle n'est pas impliquer directement, c'est ça??
Donc ça reste toujours ambigue pour moi cette relation P53- Réparation du génome
Bonne journée
Non j'ai plutôt dit qu'elle n'était pas directement impliquée dans la réparation de l'ADN, ce n'est pas elle-même qui va réparer, ce sont d'autres protéines dont l'expression pour certaines dépend de P53. Pour ce qui est du cycle cellulaire, là aussi ce n'est pas elle qui accomplit directement l'arrêt. Elle active l'expression d'un inhibiteur de Cdk, P21, qui va se fixer sur certains Cdk/Cycline et les inhibant. Donc P53 est plutôt une protéine superviseur plutôt qu'effecteur en ce qui concerne les actions directes sur ces grandes voies.
Greg
ah d'accord je comprend mieux.
Donc pour comprendre la réparation induite par la p53, il faut voir du coté des proteines ou gènes dépendants de l'activation de P53
Pour le cycle cellulaire (P21/WAF1/Cip1 et Cdk)
Apoptose (Bax),
Si vous pensez à d'autres, dites le moi
Merci, Merci beaucoup
C'est beaucoup plus complexe que ça. Bien que P53 ait un rôle central dans le maintien de l'intégrité génomique, il y a d'autres voies parallèles toutes aussi importantes. Par exemple la kinase ATM qui phosphoryle et donc stabilise P53 va aussi phosphoryler plein d'autres protéines pour recruter les protéines de réparation au niveau des dommages à l'ADN. Pour ce qui est de l'apoptose, P53 inhibe aussi l'expression des gènes anti-apoptotiques comme Bcl-2, et en gène pro-apoptotiques, il n'y a pas que Bax mais aussi Bak, Bim et Bid qu'elle active tout autant. Autre chose c'est que P53 permet de séquestrer des protéines anti-apoptotiques pour favoriser le déclenchement de l'apoptose. Mais énormément de rôle et de régulations lui ont été attribués. Si tu vas sur PubMed et que tu tape P53, tu vas tomber sur 48000 publications environ. Mais au bout du compte, on ne connait pas exactement le fin mot de l'histoire sur cette protéine. Elle est très complexe au niveau fonctionnel. D'autant qu'il me semble qu'il y a environ une vingtaine d'isoformes de P53 qui ont des rôles très différents, notamment certains qui activent la prolifération cellulaire, et d'autres qui sont essentiels à des étapes du développement pour l'induction de différenciation cellulaire particulière.
C'est un fouilli monstrueux donc bon courage pour la suite de tes recherches.
Greg
Bonjour,
ouii, sur PubMed il y a une infinité d'articleon ne sait pas où donner de la tête.
Sinon P53 n'est pas l'unique suppresseur de tumeur, il y a aussi RB1, mais en cas de cancer en parle surtout de mutation au niveau de P53, et pas RB1. Pourquoi?
SI une mutation affecte un allèle seulement de P53, comment sera sa réponse? complètement absente ou seulement diminuée?
Qu'est ce qu'on veut dire par transactivation??
une activation de la transcription ou une activation d'un gène en trans? j'ai trouvé les deux définitions !
Pouvez vous me dire quels sont les gènes impliqués dans la réparation de L'ADN, et qui dépendent de P53 ?? ( comme peut -être GADD45 et PCNA ?)
MERCI
salut !
je vois que certains sont calés sur P53
merciii !!
