Oximes

[Pfhoryan]

D'accord, j'ai bien compris cela mais j'attends quand même que le schéma soit validé, merci.

Je m'exprime peut-être mal mais je me demande ce qu'il advient du neurotoxique lui même ? Pas de l'oxime. Ce neurotoxique peut-il de nouveau inhiber les cholinestérases (après réactivation de l'enzyme) ?

Tu vas tout de suite comprendre avec le schéma.
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[Edelweiss68]

Tu vas tout de suite comprendre avec le schéma.

En effet, c'est plus clair.

Et concrètement quand l'enzyme est trop vieillit, l'oxime n'agit plus car le groupement phosphorylé est trop bien attaché à l'enzyme et ne pourra pas être capté par l'oxime ?

[Pfhoryan]

En effet, c'est plus clair.

Et concrètement quand l'enzyme est trop vieillit, l'oxime n'agit plus car le groupement phosphorylé est trop bien attaché à l'enzyme et ne pourra pas être capté par l'oxime ?

Oui, c'est çà.

[Edelweiss68]

Bonsoir,

Je poursuis avec mes interrogations sur le sujet...

A-t-on une explication des résultats obtenus d'augmentation de la concentration cérébrale (facilitation du passage de la BHE) de la pralidoxime par l'atropine co-administrée à cette oxime ?

[Pfhoryan]

A-t-on une explication des résultats obtenus d'augmentation de la concentration cérébrale (facilitation du passage de la BHE) de la pralidoxime par l'atropine co-administrée à cette oxime ?

Bonsoir,

Je ne connais pas cet effet, et il semble controversé?

Hasan MY, Petroianu GA, Sheen R Nurulain SM ,Lorke DE, Kalasz HJ. (2007): Paraoxon and atropine do not increase Pralidoxime(PRX) passage through the bood brain barrier(BBB).36th Annual ACCP meeting abstracts. J Clin Pharmacol, 47:1206.

[Edelweiss68]

Bonsoir,

Je ne connais pas cet effet, et il semble controversé?

Sûrement... pour changer !

J'avais trouvé ça là : http://www.sciencedirect.com/science...chtype=a#secx6

However, it appears that in OPC poisoning when given with atropine PAM-2 can pass blood–brain barrier at higher concentrations.

[Pfhoryan]

J'avais trouvé ça là : However, it appears that in OPC poisoning when given with atropine PAM-2 can pass blood–brain barrier at higher concentrations.

J'ai jeté un coup d'oeil au papier et ce passage n'est pas clairement référencé. Je me méfierais de cette affirmation.

[Edelweiss68]

J'ai jeté un coup d’œil au papier et la passage n'est pas clairement référencé. Je me méfierais de cette affirmation.

D'accord mais c'est que je l'avais aussi retrouvé dans "Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents" où ils disent :

However, in OP poisoning, it appears that 2-PAM, when given with atropine, can pass the blood-brain barrier at higher concentrations.

en citant l'article précédent...

[Edelweiss68]

Bonjour,

Certaines oui, d'autres non. C'est en rapport avec des différences topologiques entre leur site actif.

Y aurait-il un papier sur ça ?

[Pfhoryan]

Y aurait-il un papier sur ça ?

Oui, parmi les récents papiers:
"Why acetylcholinesterase reactivators do not work in butyrylcholinesterase" et "Pseudo-catalytic scavenging: searching for a suitable reactivator of phosphorylated butyrylcholinesterase."

J'en profite pour vous faire parvenir deux références récentes sur de nouvelles générations de réactivateurs qui pourraient vous intéresser:
"Amidine-oximes: reactivators for organophosphate exposure" et "First efficient uncharged reactivators for the dephosphylation of poisoned human acetylcholinesterase"

[Edelweiss68]

Oui, parmi les récents papiers:
"Why acetylcholinesterase reactivators do not work in butyrylcholinesterase" et "Pseudo-catalytic scavenging: searching for a suitable reactivator of phosphorylated butyrylcholinesterase."

En fait, on cherche à fabriquer des oximes particulières pour la réactivation des butyrylcholinestérases servant de leurre car on ne peut pas utiliser les mêmes oximes réactivatrices des acétylcholinestérases du fait de l'absence d'une partie du site allostérique périphérique chez les BuChE (et présent chez les AChE), c'est ça ?

J'en profite pour vous faire parvenir deux références récentes sur de nouvelles générations de réactivateurs qui pourraient vous intéresser:
"Amidine-oximes: reactivators for organophosphate exposure" et "First efficient uncharged reactivators for the dephosphylation of poisoned human acetylcholinesterase"

Merci je vais lire ça !

[Edelweiss68]

Merci je vais lire ça !

Euh en fait, je ne peux pas y accéder...

J'ai quand même vu dans l'abstract que pour les amidine-oximes ils utilisent la souris comme modèle et j'avais lu que la souris et le cochon d'Inde n'étaient pas de très bons modèles car il y avait pas mal de différences entre la réactivation des cholinestérases érythrocytaires chez ces espèces et chez l'Homme. Peut-on quand même penser que ces nouvelles oximes seraient mieux que l'HI-6 ?

[Pfhoryan]

En fait, on cherche à fabriquer des oximes particulières pour la réactivation des butyrylcholinestérases servant de leurre car on ne peut pas utiliser les mêmes oximes réactivatrices des acétylcholinestérases du fait de l'absence d'une partie du site allostérique périphérique chez les BuChE (et présent chez les AChE), c'est ça ?

Oui, c'est çà. Il y a un cluster d'aromatiques chez l'AChE qui n'existe pas chez la BChE. Et les réactivateurs les plus actifs ont tous une partie aromatique (souvent un pyridinium) qui se lie à ce site.

[Pfhoryan]

Euh en fait, je ne peux pas y accéder...

Je peux les envoyer sur une boîte.

J'ai quand même vu dans l'abstract que pour les amidine-oximes ils utilisent la souris comme modèle et j'avais lu que la souris et le cochon d'Inde n'étaient pas de très bons modèles car il y avait pas mal de différences entre la réactivation des cholinestérases érythrocytaires chez ces espèces et chez l'Homme. Peut-on quand même penser que ces nouvelles oximes seraient mieux que l'HI-6 ?

Le in vitro de ce papier est vraiment basique, mais elles sont moins bonnes que le HI-6. L'intérêt majeur de ces oximes est qu'elles ont une bonne disponibilité au niveau central. D'ailleurs ils n'ont pas eu besoin d'utiliser d'atropine/diazepam pour contrer les effets centraux de l'inhibition.
Sur le choix du modèle murin: c'est ce qu'il y a de plus pratique est moins cher, mais le in vitro est fait sur les cholinestérases humaines. C'est un compromis.

[Edelweiss68]

Bonjour,

D'ailleurs ils n'ont pas eu besoin d'utiliser d'atropine/diazepam pour contrer les effets centraux de l'inhibition.

Est-ce qu'ils le disent clairement cela dans l'article (j'ai peut-être lu trop vite) ? Ou c'est une déduction ?

[Pfhoryan]

Est-ce qu'ils le disent clairement cela dans l'article (j'ai peut-être lu trop vite) ? Ou c'est une déduction ?

C'est une déduction. Il veulent vraiment voir si il y a une bonne protection centrale. C'est d'ailleurs pour cette raison qu'ils comparent avec la MINA.

[Edelweiss68]

C'est une déduction. Il veulent vraiment voir si il y a une bonne protection centrale. C'est d'ailleurs pour cette raison qu'ils comparent avec la MINA.

D'accord. Mais est-ce que dans tous les cas, à terme, l'oxime même avec une bonne action centrale, devra être administrée avec de l'atropine et un anticonvulsivant ?

[Pfhoryan]

D'accord. Mais est-ce que dans tous les cas, à terme, l'oxime même avec une bonne action centrale, devra être administrée avec de l'atropine et un anticonvulsivant ?

Je ne sais pas si en pratique, on pourra complètement se passer d'atropine et d'anticonvulsivant, mais c'est le but recherché. Cela dépend du temps écoulé entre intoxication et injection. On pourra peut être se passer de l'atropine car la concentration en acétylcholine devrait chuter rapidement dès que l'AChE sera réactivée, mais si le glutamate est déjà très élevé, il faudra un anticonvulsivant.