Cascade des MAP kinases; amplification du signal

[-Valerie]

Bonjour,

je ne comprends pas bien comment les kinases sont capables d'amplifier
le signal qu'un ligand initie par la fixation sur un récepteur spécifique.

Si j'ai bien compris, les récepteurs à activité tyrosine kinase sont activés
par autophosphorylation et puis la molécule Ras active la première kinase
par phosphorylation qui elle est capable d'activer la deuxième kinase...

Pourtant on a vu par après que la première kinase peut activer plusieurs
deuxièmes kinases et je ne comprends pas comment elle peut le faire
si elle n'a reçu qu'un groupement phosphate de la protéine Ras. En fait,
je sais qu'une enzyme peut transformer plusieurs réactis en plusieurs
produits mais je ne comprends pas le fonctionnement dans ce cas-ci.

Merci d'avance pour toute réponse
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[Hellbly]

C'est juste que tu confonds quelques notions.
Le phosphate transféré sur la kinase permet d'activer l'enzyme (par changement de conformation). Mais ensuite, ce n'est pas ce phosphate qu'elle va transférer sur ses substrats...sa source sera généralement l'ATP. Le phosphate présent sur la kinase pourra être clivé par d'autres acteurs moléculaires qui régulent l'activité de la voie concerné. Tu dois bien faire ce distinguo entre le phosphate qui permet de l'activer (attention une phosphorylation n'est pas toujours activatrice) et le phosphate utilisé pour l'activité kinase.

[-Valerie]

Ah d'accord.
Merci beaucoup pour la réponse!

J'ai encore une petite question. Est-ce que la protéine Ras fonctionne
à peu près de la même façon? Elle est activée en transformant le GDP
en GTP et utilise de l'ATP pour phosphoryler la première kinase? Mais
la différence est qu'elle peut se réguler elle-même?

Merci encore une fois

[Hellbly]

En fait non. La protéine Ras n'est pas une kinase. Le signal qui part du recepteur tyrosine kinase, va provoquer l'échange du GDP sur la protéine ras (qui est alors inactive) par du GTP. Le GTP va de fait provoquer un changement de conformation de ras (qui est maintenant sous forme active).
Donc on passe de Ras-GDP (inactif) à Ras-GTP (actif).
Une fois Ras actif, il va recruter une kinase (qui n'est pas encore connue si je ne me trompe pas) qui va phosphoryler la première kinase de la voie MAPK, à savoir Raf. La source de phosphate de cette première kinase sera bien l'ATP.

Le cycle Ras-GDP/Ras-GTP est finement régulé par différentes protéines (GDI,GDF,GEF et GAP).
Attention pour passer de la forme GDP liée à GTP liée il s'agit d'un simple échange (provoqué par GEF), par-contre pour le chemin inverse il s'agit d'une hydrolyse du GTP en GDP effectuée par Ras lui-même (On dit que Ras est une petite GTPase monomérique) mais cette activité nécessite la présence de GAP.

Cela se complique un peu...j'espère ne pas t'avoir trop perdu
Voici un mini Schémal pour appuyer mon explication.

[A voir en vidéo sur Futura]

[-Valerie]

Ok, je crois que j'ai compris
ça m'a beaucoup aidée.

Merci

[Karim Ch]

Le cycle Ras-GDP/Ras-GTP est finement régulé par différentes protéines (GDI,GDF,GEF et GAP).
Attention pour passer de la forme GDP liée à GTP liée il s'agit d'un simple échange (provoqué par GEF), par-contre pour le chemin inverse il s'agit d'une hydrolyse du GTP en GDP effectuée par Ras lui-même (On dit que Ras est une petite GTPase monomérique) mais cette activité nécessite la présence de GAP.

Puisque la première protéine qui active toute cette histoire de la voie de signalisation de la protéine kinase est le récepteur de surface couplé à une enzyme ( elle a une activité tyrosine kinase ) , il suffit d'inactiver cette protéine à activité tyrosine kinase par séquestration et toute la voie de signalisation de la protéine ras disparaitra, non ?

[Hellbly]

Dans le contexte d'activation de la MAPKpw décrit par Valérie, il s'agit d'un récepteur tyrosine kinase. L'activité kinase est donc intrinsèque au récepteur. C'est l'homo-dimérisation induite par le ligand qui provoquer le phénomène de Transautophosphorylation. Ces phosphorylations permettent de recruter Grb2 (qui est une adaptatrice, elle reconnait les tyrosines phosphorylées par son domaine SH2) qui va elle-même permettre de recruter Sos (qui est une GEF) qui va pouvoir effectuer l'échange GDP/GTP de ras puis...>kinaseX>raf>mek>erk>.. .cibles.

Je décris bien sûr la voie canonique RTK/MAPK, celle qui est généralement enseignée en signalisation.

Karim : Il n'y a donc pas d'enzyme tyrosine kinase, ici, autre que le récepteur lui-même. Il y a de multiples façons d'inhiber une voie signalisante, à commencer par les antagonistes du RTK concerné. Puis divers agents pharmacologiques peuvent bloquer les voies à différents niveaux. Si cela est possible, tu as aussi tous les outils génétiques, etc.

[Karim Ch]

le récepteur du signal ce n'est pas un récepteur transmembranaire dimère couplé à une enzyme qui s'autophosphoryle qui assemble le complexe intracellulaire du signal qui active la protéine ras .... ??? s'il ne s'agit pas d'une protéine d'une activité tyrosine kinase ,donc Hellbly , je suis perdu ! :/

[Hellbly]

Il existe des récepteurs couplés à des enzymes, et d'autres récepteurs qui porte eux-même l'activité enzymatique (leur domaine intracellulaire).

Ici on parle de récepteur à activité tyrosine kinase (donc ils sont eux en partie des enzymes). Lorsque le ligand lie le domaine extracellulaire du récepteur, celui induit un changement de conformation du domaine intracellulaire et permet d'activer le domaine enzymatique. Ce domaine kinase va venir phosphoryler la/les tyrosines concernées du récepteur en face (pour rappel c'est un homodimère), et vice-versa : c'est ce qu'on appelle la transautophosphorylation.

Ici il n' y a pas de kinase supplémentaire couplée au récepteur.. Rien de grave, ne t'inquiète pas.

[Karim Ch]

exactement , le récepteur a deux domaine de lier le ligand ( donc la molécule signal elle même est dimérique ) merci ^^