pharmacocinétique et pharmacodynamie

[invite547e3baa]

pourriez vous m'expliquer la relation entre la pharmacodynamie et la phramacocinétique ? merci à vous
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[Neon20]

Bonjour,

La pharmacocinétique est l'étude de ce que l'organisme fait au médicament. On étudie les différentes phases: l'absorption(par exemple au niveau intestinal), la distribution( à tous les tissus via la circulation sanguine), le métabolisme(les diverses enzymes qui agissent pour transformer le médicament) et l'élimination(majoritairement rénale et/ou hépatique suivant les molécules).

La pharmacodynamique(ou pharmacodynamie) est l'étude de ce que le médicament fait à l'organisme. L'action du médicament sur ces cibles et les effets que cela entraîne aux différentes échelles de l'organisme(moléculaire, cellulaire, tissulaire, à l'échelle de l'organe puis de l'organisme entier).

Il existe une troisième discipline: la biopharmacie qui s'intéresse à ce qui se passe avant l'absorption du principe actif, c'est-à-dire la libération du principe actif de sa forme galénique(par exemple, la libération met plus ou moins de temps suivant le fait que la forme galénique soit un comprimé standard ou un comprimé à libération prolongée) et la dissolution de ce principe actif(par exemple, la dissolution au niveau du liquide gastrique pour une forme orale).


En bref, les étapes biopharmaceutiques(libération et dissolution) précèdent les étapes pharmacocinétiques(absorption, distribution, métabolisation et élimination). (/!\certains profs de PACES ne distinguent pas la biopharmacie et la pharmacocinétique dans leurs cours...).

Où se situe la pharmacodynamie rapport aux étapes pharmacocinétiques? Eh bien ça dépend: certaines substances doivent être métabolisées pour être actives(on appelle ces substances les pro-drugs), d'autres non. Mais ce qu'il faut surtout retenir c'est qu'on ne s'intéresse pas à la même chose dans les 2 disciplines: la pharmacocinétique étudie ce que l'organisme fait au médicament et la pharmacodynamique étudie ce que le médicament fait à l'organisme.(enseigner c'est répéter ).

[Edelweiss68]

les pro-drugs

Oh yeah ! Mais prodrogues c'est bien aussi.

[invite547e3baa]

merci neon tu veux dire que les prodrogues lorsqu'ils subissent absorption distribution métabolisme élimination avant d'exercer leur effets sur l'organisme ils vont subir une autre réaction de métabolisation ?

[A voir en vidéo sur Futura]

[Neon20]

merci neon tu veux dire que les prodrogues lorsqu'ils subissent absorption distribution métabolisme élimination avant d'exercer leur effets sur l'organisme ils vont subir une autre réaction de métabolisation ?

élimination(?) avant d'exercer leur effets sur l'organisme

Si ton médicament est éliminé, il ne peut logiquement plus produire son effet. éliminer= être éjecter hors de l'organisme.

Les médicaments sont en général éliminés par 2 voies majoritaires:
Les médicaments plutôt hydrophiles (par exemple: les digitaliques) seront éliminés majoritairement par voie urinaire(après avoir été filtré par les reins).
Les médicaments plutôt lipophiles(par exemple: les benzodiazépines) seront éliminés majoritairement par voie fécale(en étant relargués dans la bile par le foie).
D'autres médicaments sont éliminés à peu près à 50/50 par les 2 voies(exemple: la metformine).

merci neon tu veux dire que les prodrogues lorsqu'ils subissent absorption distribution métabolisme élimination avant d'exercer leur effets sur l'organisme ils vont subir une autre réaction de métabolisation ?

Les prodrogues sont des substances inactives lorsqu'elles sont administrées. Elles ne deviendront actives que lorsqu'elles auront subis une métabolisation.
La plupart des médicaments contiennent déjà la substance active. Cette substance active n'aura donc pas besoin d'être métabolisée pour devenir active.

(je n'ai pas le temps de trouver des exemples ce matin, je reprendrai ce soir ou à midi).

[invite547e3baa]

merci neon20 ça com mence à devenir clair

[Neon20]

J'ai décidé de te faire un petit topo sur la métabolisation pour ce soit clair une fois pour toute:

Le but de la métabolisation c'est d'obtenir une molécule plus hydrophile qui pourra être éliminée plus facilement par les reins. Le principal organe impliqué dans la métabolisation des médicaments est le foie mais il existe aussi un métabolisme extra-hépatique(= en dehors du foie): au niveau des reins, des poumons, de la peau, du cerveau, du tractus gastro-intestinal(duodénum et jéjunum).
(enfin bref, retiens surtout que le foie est le principal organe responsable de l'étape de métabolisation car il est très riche en enzymes).

Au niveau cellulaire, l'activité de métabolisation est localisée au niveau du cytosol et du réticulum endoplasmique.

Un médicament(ou un toxique) peut ne pas subir d'étape de métabolisation s'il est déjà suffisamment hydrophile pour être éliminé, comme il peut être métabolisé plusieurs fois. Cela dépend de la substance considérée.
exemple: L'éthanol est métabolisé en acétaldéhyde puis l'acétaldéhyde est métabolisé en acide acétique(qui pourra être éliminé par les reins plus facilement que les 2 autres molécules).

La métabolisation ne conduit pas forcément à des composés moins actifs ni moins toxiques que le composé initial(= la molécule mère).
Par exemple, l'éthanol subit un métabolisme toxifiant. L'éthanol est métabolisé en acétaldéhyde(composé plus toxique que l'éthanol lui-même).
(/!\ si pour un de vos profs, métabolisation= détoxification(ce qui est écrit dans certains ouvrages), il faudra suivre ce qu'il dit, même si c'est faux).
Dans le cas d'une prodrogue, l'étape de métabolisation va activer le principe actif qui était inactif au départ sur la cible thérapeutique choisie.
Par exemple, le sulindac est une prodrogue, il doit être métabolisé(transformé) par des enzymes du foie pour pouvoir agir sur ses cibles(qui sont des enzymes: les cyclo-oxygénases 1 et 2) afin d'exercer son activité anti-inflammatoire.


Il existe deux types de réactions de métabolisation: les biotransformations de phase I et les biotransformations de phase II. Un médicament(ou un toxique) peut subir 1 seul type de biotransformation, les 2 ou aucun des 2. Cela dépend de la molécule.

Les enzymes impliquées dans les réactions de phase I sont, entre autres, les estérases, l'alcool déshydrogénase(qui transforme l'éthanol en acétaldéhyde) et les monooxygénases à cytochrome P450 aussi appelées CYP450. Ces CYP450 sont les enzymes les plus importantes à retenir dans les enzymes des biotransformations de phase I. Il faut surtout retenir l'isoforme CYP 3A4 qui est l'isoforme la plus présente chez l'homme et qui est impliquée dans le métabolisme de très nombreux médicaments(CYP 3A4 représentent, à elle-seule, 82 % des CYP450 de l'organisme) . Il y a d'autres isoformes de CYP450 qui sont moins importantes comme CYP2 C9, CYP2 C19, CYP 2J2 et CYP 2D6. Les autres sont négligeables.
Les réactions de phases I sont des réactions de fonctionnalisation. Elles impliquent la création ou la modification d'un groupement fonctionnel d'une substance. Ces réactions de phase I peuvent être des oxydations, des réductions, des hydrolyses. Les réactions d'oxydation et de réduction sont principalement catalysées par les CYP450.
Dans le cas du sulindac, il s'agissait d'une réaction de phase I. Le groupement sulfoxyde du sulindac a été transformé en groupement sulfure pour donné la forme active.


Les réactions de phase II sont des réactions de conjugaison. Le médicament(ou le toxique) sera associé à une molécule endogène. Cette molécule endogène pourra être l'acide glucuronique, le glutathion, un groupement sulfate etc. Ces réactions de phase II sont également catalysées par des enzymes(elles sont différentes de celles des biotransformations de phase I).
Les réactions de phase II interviennent généralement après les transformations de phase I car souvent, les transformations de phase I apportent le groupement fonctionnel nécessaire pour pouvoir effectuer la réaction de phase II.
Les réactions de phase II aboutissent à un complexe(médicament-molécule endogène) très soluble qui sera facilement éliminable par les reins.

Voilà, si tu as des questions ou si tu veux que je précise quelque chose n'hésite pas.

[Neon20]

Je reviens sur quelque chose:

Le but de la métabolisation c'est d'obtenir une molécule plus hydrophile qui pourra être éliminée plus facilement par les reins, entre autres.

Retenir que la métabolisation a pour but de faciliter l'élimination(quelle que soit la voie d'élimination).

[invite547e3baa]

merci beaucoup neon20 pour tous ces éclaircissements, est ce qu'on peut dire que la métabolisation est l'étape primordiale qui relie la pharmacocinétique et la pharmacodynamie ( effet thérapeutique) ?

[Neon20]

Le médicament exercera son effet lorsqu'il agira sur sa cible. L'étape pharmacocinétique qui permet à un médicament(destiné à avoir une action systémique*) d'atteindre sa cible est l'étape de distribution. La métabolisation a aussi un rôle dans l'effet car elle peut transformer un médicament en une substance plus active ou moins active que la molécule mère, mais il ne faut pas oublier que l'absorption et l'élimination ont également une influence sur l'effet thérapeutique.
On ne peut pas dire qu'il y ait une étape primordiale qui relie la pharmacocinétique à l'effet thérapeutique car en fait, l'effet thérapeutique dépend du bon déroulement des 4 étapes pharmacocinétiques.
Tu as dû voir en pharmacodynamie que l'effet était corrélé à la concentration sanguine en principe actif en fonction du temps.

Pour ce qui est de l'absorption:
Si l'absorption du médicament augmente, sa concentration plasmatique augmente et donc l'effet attendu augmente.
Si l'absorption diminue*, c'est l'inverse, l'effet attendu diminue.

Au niveau de la distribution, tu dois savoir que le médicament est retrouvé sous 2 formes dans le sang*: soit il est sous forme libre, soit il est lié à une protéine plasmatique. Seule, la forme libre pourra aller agir sur les cibles thérapeutiques et donc entraîner l'effet recherché.
Lorsqu' il y a moins de protéines plasmatiques*, il y aura moins de médicament sous forme lié et donc plus de médicament sous forme libre. Par conséquent, il y aura plus de médicaments qui vont agir sur la cible(donc l'effet attendu augmente).

Pour la métabolisation, il faut savoir qu'il existe des inhibiteurs enzymatiques et des inducteurs enzymatiques qui vont également modifier les concentrations sanguines du médicament et donc diminuer ou augmenter l'effet attendu.

Pour l'élimination:dans certaines situation, l'élimination d'un médicament peut être diminuée. Dans ce cas, la concentration sanguine(et donc l'effet) du médicament va rester plus élevée que prévu.
Dans certaines situations, l'élimination d'un médicament peut-être accélérée. Dans ce cas, la concentration sanguine(et donc l'effet) du médicament va diminuer plus rapidement que prévu.

Si la concentration par rapport au temps(l'effet) d'un médicament diminue par rapport à celle qui était attendue, il y a un risque d'inefficacité thérapeutique.
Si la concentration par rapport au temps(l'effet) d'un médicament augmente par rapport à celle qui était attendue, il y a un risque de toxicité.

Tout ça pour dire, que la modification de n'importe quelle étape pharmacocinétique, va avoir un impact sur l'effet thérapeutique.

*systémique(ou général) est le contraire de local.
*certaines substances peuvent diminuer l'absorption de certains médicaments. Par exemple le calcium empêche l'absorption des fluoroquinolones
* Lorsqu'une personne est atteinte de dénutrition ou d'un syndrome néphrotique, son sang présente moins de protéines plasmatiques.

[Neon20]

J'ai écrit ça tard. En me relisant, je vois des passages où je n'ai pas été clair:

Il ne faut pas croire que l'effet thérapeutique devient meilleur indéfiniment lorsque la concentration augmente. Donc, oublie tout ce qui est entre parenthèses et qui parle d'effet.

Retenir juste que l'effet d'un médicament est corrélé à C(t). C(t) est la concentration plasmatique du principe actif du médicament en fonction du temps. On obtient l'effet thérapeutique lorsque C(t) est comprise entre certaines valeurs(c'est l'intervalle thérapeutique). Lorsque C(t) diminue jusqu'à prendre une valeur inférieure à la valeur minimale de l'intervalle thérapeutique,il y a un risque d'inefficacité thérapeutique. Si C(t) augmente jusqu'à prendre une valeur supérieure à la valeur maximale de l'intervalle thérapeutique, il y a un risque majeur de toxicité.

Résumé du paragraphe précédent:

C(t) diminue dans les cas suivants: lorsque l'absorption diminue, la concentration sanguine en protéines de transport plasmatiques augmente, l'activité de certaines enzymes* impliquées dans la métabolisation augmente ou lorsque l'élimination est accélérée.
C(t) augmente lorsque l'absorption augmente, la concentration sanguine en protéines de transport plasmatiques diminue, l'activité de certaines enzymes impliquées dans la métabolisation diminue ou lorsque l'élimination est ralentie.

* l'enzyme qu'on retrouve le plus souvent dans les interactions médicamenteuses est CYP 3A4. En général, lorsqu'un médicament est métabolisé par CYP 3A4, les métabolites sont moins actifs que la molécule mère.
Un inhibiteur enzymatique diminue l'activité d'une enzyme. Si on donne au patient un médicament X métabolisé par CYP3A4 avec un médicament Y qui est inhibiteur de CYP 3A4 alors le médicament X sera métabolisé plus lentement, donc C(t) du médicament X augmente.
Un inducteur enzymatique augmente l'activité d'une enzyme. Si on donne au patient un médicament X métabolisé par CYP3A4 avec un médicament Z qui est inducteur de CYP 3A4 alors que le médicament X sera métabolisé plus rapidement, donc C(t) du médicament X diminue.

Je ne sais pas si tu as une liste d'inhibiteurs ou d'inducteurs de CYP 3A4 à retenir (de toute façon, il faudra bien les retenir tôt ou tard). Je te les remets, au cas où:
Les plus puissants inhibiteurs de CYP 3A4 sont les antifongiques azolés, les inhibiteurs de protéase(utilisées dans le VIH), les macrolides(sauf la spiramycine) et le jus de pamplemousse(qui n'est pas un médicament).
Les plus puissants inducteurs de CYP 3A4 sont la rifampicine(antibiotique antituberculeux), le millepertuis(une plante), et beaucoup d'anti-épileptiques(les barbituriques, la phénytoïne, la carbamazépine etc.).

[invite547e3baa]

merci infiniment neon20 tu as essayé de tout cerner concernant la corrélation entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie je peux continuer ma préparation à l'aise