Synthèse organique d'inhibiteurs enzymatiques

[invite0f0eb34b]

Bonjour, dans le cadre d'une recherche de nouvelles molécules inhibitrices d'une enzyme, je dois synthétiser de nouvelles molécules ayant comme structure de base le benzotriazole (1) en faisant varier les substituant sur l'azote

j'aimerais donc pour commencer faire une acylation sur l'amine II avec un chlorure d'acide. par exemple le chlorure de benzoyle (2) ou autres chlorure d'acide comprenant un phenyl ou un benzyle

Qui dis chlorure d'acide dis milieu anhydride donc CaCl2 + travail sous azote N2. Le probleme est ici : quelle base utiliser pour capter les protons formés pendant la réactions ? du Diethylamine (3) ou autres ? Avez vous des idées, propositions, suggestions ou corrections à me faire part pour ces synthèses ?

merci d'avance

(1) http://en.wikipedia.org/wiki/Benzotriazole
(2) http://structuresearch.merck-chemica...product=801804
(3) http://fr.wikipedia.org/wiki/Diethylamine
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[invite23c3b775]

La triéthylamine est très utilisée pour ça, "capter" une molécule d'acide chlorhydrique.
Ce sont des réactions d'acylation d'amines qui se font très bien avec un rendement assez bon. Question solvant, j'utilise souvent du dichlorométhane pour ça.

Bon courage

[invitea2369958]

Bonjour,

Les amines sont en effet de bonnes bases pour piéger le HCl formé. Usuellement, on utilise la triéthylamine mais la diéthylamine devrait également te donner satisfaction

[invite0f0eb34b]

merci pour vos réponses rapides et claires !

je reviendrais certainement poster ici pour d'autres questions pratiques après les premiers essais car tout ceci reste purement théorique jusqu'à la mise en pratique cette semaine.. :P

[A voir en vidéo sur Futura]

[HarleyApril]

Bonjour
L'acylation du benzotriazole conduit à un réactif.
Le produit formé est lui-même un agent acylant.
Ce n'est donc pas une bonne piste comme produit pharma.

cordialement

[invite0f0eb34b]

Bonjour
L'acylation du benzotriazole conduit à un réactif.
Le produit formé est lui-même un agent acylant.
Ce n'est donc pas une bonne piste comme produit pharma.

cordialement

ok, ou pourrais je trouver des informations sur ces agents acylants ? merci

[inviteb7fede84]

Bonjour.
Si tu cherches à synthétiser des molécules originales à base de benzotriazole, tu as intérêt à faire (ou faire faire) une recherche d'antériorité. Cette structure de base a déjà été beaucoup travaillée.

[invite0f0eb34b]

En fait, il s'agit d'inhiber l'enzyme in vitro en vue de comprendre son mode de fonctionnement, nous élaborons donc des outils
(sondes) pharmacologiques. Nous sommes loin des essais chez le vivant. Nous savons déjà que ces molécules inhibent cet enzyme par acylation, donc cela ne pose aucun problème.

[invite0f0eb34b]

voila mon premier composé synthétisé (qui sent aussi fort qu'un saucisson à l'ail !) les suivants seront identiques avec des substituants chlores, nitro, en para, en ortho...

la synthèse en milieu anhydre/N2 bain de glace (0°C) lors de l'ajout du deuxième réactif, 24h de réaction m'a donné un bon rendement malgré une certaines quantité de réactifs comme impuretés dans mon produit

j'ai utilisé du dichlorométhane comme solvant et du Et3N pour la base.

[HarleyApril]

bonjour
tu as ici fabriqué un réactif d'acylation
plus tu mettras d'électroattracteurs sur le phényl (nitro par exemple) plus la réaction sera efficace
par contre, le côté benzotriazole étant également réactif, il va s'hydrolyser
au total, si ton produit réagit avec une amine de l'enzyme, il va ensuite s'hydrolyser pour donner un acide carbamique qui décarboxylera spontanément et redonner l'enzyme inchangée !

as-tu une bonne raison pour prendre le benzotriazole comme structure de départ ?

bonne continuation

[invite9b06c290]

Bonjour,

le doctorant qui te supervise est au courant que tu cherches des informations sur le forum futurascience ?

tu as déjà donné pas mal d'informations sur son sujet de thèse, si quelqu'un publie avant lui il risque de faire la tête...

[invite0f0eb34b]

Bonjour, la semaine prochaine je doit faire une chromato sur colonne pour purifier mon produit brut contenant encore un peu de réactifs de départ, ok mais ces produits sont incolore (blanc - jaune très clair) comment doit je faire (lampe UV?), j'ai déjà sélectionné la meilleure phase mobile (Acetate d'éthyle/Hexane 1/9) qui séparait assez bien les substances sur CCM (une ne migre pas, mon produit moyennement et le dernier migre plus vite)

[HarleyApril]

Bonsoir
Tu fais ta colonne
Tu élues en fractionnant
Pour chaque fraction, tu fais un dépôt sur CCM et tu analyses ainsi le contenu des fractions.
Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (rotavapor)

Cordialement

[invite0f0eb34b]

Y a t il un réarrangement spontané dans le benzotriazole (déplacement du H sur l'azote 3 ?) car lorsque je travaille avec le 5-chlorobenzotriazole pour l'acylation, je pense que j'obtiens 2 isomères.
Comment se produirait ce réarrangement et comment l'éviter? (fermer le cycle benzotriazole après l'ajout des substituants à l'endroit voulu ?)

[invite23c3b775]

En effet, j'ai eu le meme souci pour ma part.
Les deux isomeres sont les produits acylés sur le N1 et N2.
Le N2 était majoritaire dans mon cas, a verifier, par une RMN NOE/NOSY par exemple.
il y a toujours une autre option, c'est de faire l'azide (azoture en francais ?) N₃ que tu viens fixer sur ton carbonyle en premier.
Apres, generation de benzyne in situ et reaction sur l'azide.

Cordialement.

[invite0f0eb34b]

En effet, j'ai eu le meme souci pour ma part.
Les deux isomeres sont les produits acylés sur le N1 et N2.
Le N2 était majoritaire dans mon cas, a verifier, par une RMN NOE/NOSY par exemple.
il y a toujours une autre option, c'est de faire l'azide (azoture en francais ?) N₃ que tu viens fixer sur ton carbonyle en premier.
Apres, generation de benzyne in situ et reaction sur l'azide.

Cordialement.

merci bien pour l'info ! j'ai également quelques problèmes avec certains composés (comme celui afficher plus haut) je n'arrive pas à l'obtenir pur et il refuse de cristalliser, est ce du à son instabilité ou se forme t il d'autre(s) isomère(s) lors de l'acylation ?

merci,

sinon ou puis je trouver plus d'information sur la cycloaddition azide-benzyne ?

bon dimanche

[invite0f0eb34b]

Je n'arrive pas à mettre de nom précis sur la fonction chimique de mes molécules, y en a t il un...?

Peut t on appeler ça carbamate ? ou encore amide ou hydrazide ?? il y a des N et des O partout :P

et si la molécule agit bel et bien avec une amine de l'enzyme par acylation, est ce bien un carbamide qui se forme ?

[invite0f0eb34b]

sinon pour la cycloaddition benzyne-azide j'ai trouvé des infos mais j'ai aussi trouvé une autre façon de faire moins onéreuse avec le 1,2-benzène-diamine par cyclisation via le diazonium