Synthèse organique

[invite42d02bd0]

Bonjour,

je dois réaliser la molécule que vous pouvez trouver en annexe.

Je dois également procéder à une protection du groupement acide.

Je pars de la beta alanine (HOOC-CH2-CH2-NH2)

J'ai essayé la manipulation suivante pour protéger le groupement acide:

tBu-SiMe2Cl / Et3N , 0° 1h. Mais malheureusement, il semblerait que l'amine réagisse sur tBu-SiMe2Cl!

Je pense donc procéder comme suit :

Allylation de l'amine : beta alanine + CsOH.H2O cat + bromure d'allyle dans la dmf , puis piéger COOH par tBu-SiMe2Cl car je pense que l'amine sera désactivée du fait que l'on ai ajouté un groupement allyl.

Puis ensuite : ozonolyse + Ph3P=COOEt

Auriez vous d'autres suggestions de synthèses pratiques?

merci
-----

[shaddock91]

Bonjour

Une alternative:
1- Faire l'ester t-butylique de la b-alanine (il y a des méthodes générales connues pour les amino-acides)

2- Essayer de condenser en direct l'éthyl bromocrotonate (commercial) dans DMF/K2CO3 par exemple

Il y a un risque de réaction secondaire de Michael entre l'amino et la double liaison (??!!)

A essayer, c'est simple.

C'est celui qui réussit qui a raison

[invite42d02bd0]

Ah oui si l'éthyl bromocrotonate est commercial (ca dépend le prix aussi!) alors je n'ai plus besoin de protéger ma fonction acide vu que je ne dois plus faire d'ozonolyse.

[shaddock91]

Oui, va faire un tour chez Aldrich

[A voir en vidéo sur Futura]

[shaddock91]

Tu dois toujours protéger ta fonction acide, sinon le bromocrotonate va réagir sur le carboxylate ( en présence de K2CO3) pour te donner de l'ester indésirable

[shaddock91]

L'avantage de l'ester t-butylique est de pouvoir le "couper" sans toucher l'ester éthylique (TFA ou autre)

[invite42d02bd0]

mais en fait j'ai une publi où ils font : RNH2 + R'Br --> RNHR' catalysée par du CsOH qui vient augmenter la réactivité de l'amine en le coordinant. Tu crois qu'il faut encore protéger l'acide?

[shaddock91]

Oui, CsOH va te donner aussi le carboxylate et:

H2N-CH2-CH2-COO- + RBr ---> R-HN-CH2-CH2-COOR

alors qu'avec H2N-CH2-CH2-COOtBu tu es tranquille

[invite42d02bd0]

Et tu penses que je pourrais faire mon ester via un sel de vilsmeier?

[invite42d02bd0]

Je viens de voir le prix du bromo éthyl crotonate : 52.30€ les 25g c'est moyen mais bon je pense que je vais commander

[shaddock91]

Synthèse d'esters t-butyliques d'amino-acides à partir des amino-acides

Je crois me souvenir qu'on peut y arriver à température ambiante par transestérification de t-BuOAc. Cela a été fait plusieurs fois au labo, mais je ne me souviens plus exactement du protocole (voir Organic synthèses ? Leur site est planté en ce moment). C'est une méthode générale pour les amino-acides.

Plus étonnant, la réaction du carboxylate avec t-BuCl, il existe aussi des ref. là-dessus.

Je suis désolé de ne plus avoir les accès ou les documents pour retrouver la biblio, je travaille de mémoire et comme tout, la mémoire fout le camp.

[invite42d02bd0]

merci pour l'info, j'ai trouvé un mode op pour faire l'éther tBu, mais il faut d'abord protéger l'amine ce qui n'est pas très intéressant ici...

je ne connais pas organic synthese, adresse du site?

merci

[shaddock91]

On peut faire l'ester t-Butylique sans protéger l'amine par la méthode que t'ai indiquée. Je ne pense pas que la b-alanine t-Bu ester soit commerciale.

Comme je te l'ai écrit, je n'ai plus la manip en tête, juste la réaction

H2N---COO- + t-BuOAc -----> H2N---COOt-Bu + AcO-

Je crois qu'on utilise t-BuOH comme solvant, un excès de t-BuOAc et NaHCO3 comme base, on laisse agiter 24 h à TA (c'est sous réserve, ma mémoire à des doutes). Je n'ai pas trouvé la réaction abstractée dans Organic Synthesis (www.orgsyn.org).

Sinon tu peux rechercher dans les bases réactionnellles des logiciels: Scifinder, Beilstein, Reaccs. Je pense que les facs les ont en libre accès (?)

[inviteae8bddcb]

ton lien ne marche pas shaddock

[invite42d02bd0]

Et bien finalement, mon acide ne doit plus être protégé pour faire l'ozonolyse, car il est assez loins de la double liaison.

J'ai lancé un estérification de fischer pour : HOOC-CH2-CH2-NH2 avec : MeOH en large excès + APTS. Vous pensez que le rendement serait bon? Parceque j'ai bien peur que l'amine joue encore un mauvais tour... Au pire j'estérifie avec du diazométhane.

J'espère que cela fonctionne.

Par contre pour l'extraction ca risque d'être complexe... C'est une amine et il ne faut pas qu'elle passe en milieu aqueux (sous forme de NH3+) ni de saponifier l'ester.

Je pense donc évaporer mon méthanol, puis reprendre à l'éther, enfin laver avec NaHCO3 à pH 10 ou 11 rapidement, neutralisant l'APTS, et évitant que l'amine ne se protone. Puis éther séché sur Na2SO4

Voila, qu'en pensez vous?

[shaddock91]

Pour estérifier classiquement les amino acides, on dissout dans MeOH et fait barboter un courant d'HCl + reflux qq heures. En évaporant à sec, on récupère le chlohydrate de l'aminoacide Me ester qu'on peut cristalliser dans MeOH/éther par exemple. On peut finir par un séchage au dessicateur en présence de KOH en poudre comme neutrlisant d'HCl libre.

Il faut savoir que ce type d'aminoester est instable à l'état de base (amidifications intermoléculaires). Les plus stables à l'état de base sont les esters t-butyliques (désolé d'y revenir).

Quand on veut faire réagir un aminoester (méthylique ou éthylique), on utilise toujours le produit sous forme de sel et on libère la base in situ (dans la manip) par addition d'un equivalent de base.

[invite42d02bd0]

je vais essayer de trouver quelque chose sur scifinder, mais j'ai un beta amino acide et pas un alpha, il y a toujours instabilité de l'ester?

Au sinon, c'est assez embettant d'avoir mon ester.HCl, parceque par la suite je vais allyler l'amine en utilisant CsOH.H2O et je ne peux pas en perdre et il faut que mon amine soit sous forme NH2

[invite42d02bd0]

je viens de trouver une publi qui a l'air super :

http://www.orgsyn.org/orgsyn/pdfs/CV9P0344.pdf

Vous pensez que ca fonctionne si je remplace le fluorène par mon bromure d'allyle et l'alanine (alpha) par la beta alanine?

[shaddock91]

Ici pas besoin de nitrate de plomb, dans la publi, la déprotonation de l'aminoester est assurée par K3PO4.

Le bromure d'allyle est très réactif et devrait bien réagir, attention cependant à la réaction de Michael parasite (double liaison + amine).

Les aminoesters base ne sont pas très stables, les alpha donnent des dérivés de dicétopipérazine facilement, les béta plutôt des polymères. On arrive toujours à s'en tirer en suivant la réaction en CCM et en mettant un excès (d'aminoester sel + base), jusqu'à disparition de l'électrophile.

[shaddock91]

Super, le site d'"organic synthesis !?

[invite42d02bd0]

En fait, si je suis le mode op 1, je protège ma fonction acide avec TMSCl, et c'est Et3N qui déprotonne NH3+. Donc je n'utilise pas de K3PO4, mais je ne sais pas trop le role de Pb(NO3)2...

En fait j'avais essayé de protéger mon acide aminé par TBSCl, mais j'avais protégé l'amine, mon erreur a été d'ajouter Et3N avant! Parceque je pense que mon acide est sous forme de zwitterion, et qu'en ajoutant Et3N dans ma protection, j'ai déprotonné l'amine qui est redevenue active!

En tout cas dans la publi, il protege COOH, puis ajoute Et3N, donc je suppose, active l'amine pour la suite!


En tout cas je vais essayer tout ca!

Merci!

[invitea4e44b14]

je ne sais pas quels sont tes moyens financiers, mais tu dois certainement avoir commercialement des béta-alanines protégées par tBu ou Bn (très facile à enlever par hydrogénation catalytique, à pression atmosphérique, par de l'hydrazine sur du Pd/C).

Envisage également l'addition de bromoacétate de tertbutyle sur le 4-Amino-but-2-enoic acid ethyl ester, peut être est-ce plus intéressant côté prix.

!!!!!!! Attention, en cas d'alkylation d'amine en présence de Sel basique (K2CO3 ou autre), l'amine secondaire formée lors de la réction est plus réactive vis à vis du dérivé bromé que l'amine de départ, il faut suivre la réaction en CCM pour savoir quand l'arrêter (typiquement 24h) sinon tu ne te retrouve qu'avec un produit de dialkylation.

[shaddock91]

Dans la publi d'Organic Synthesis, Pb(NO3)2 est utilisé pour piéger les ions Br-. PbBr2 doit être plus insoluble que KBr. Je reconnais que c'est exotique et que je n'ai jamais eu ce genre d'idée...

[invite42d02bd0]

En fait, si vous voulez tout savoir, protéger un acide aminé par un méthanoate c'est une mauvaise idée par une estérification de fisher parcequ'on perd tout lors des extractions.

Par contre, maintenant je test autre choses, dans une publi j'ai trouvé qu'ils allylaient les amines d'amino acide dont l'acide est un méthanoate et l'amine possède un groupement tosylate.

Donc pour le moment, je travail sur la formation de l'ester de la beta alanine, je teste : Alaline dans MeOH à t.a. puis ajout de SOCl2, comme le dit une publi de tetraedron, je devrais obtenir 100% d'ester.HCl en évaporant mon solvant et aucune purification.

[invite42d02bd0]

Alors, voila mon dernier plan de synthèse, si jamais vous pensez à des réactions plus faciles, ou bien qui me permettent de faire moins d'étapes vous êtes le bienvenu, parceque je ne connais pas un pannel très étendus de réactions organiques.

J'avais pensé à une hydroamination aussi, mais je ne trouve aucune publi qui décrive la facon de faire une telle molécule par hydroamination.

Quant à l'éthyl bromo crotonate, j'en ai , mais c'est une poudre noire, infame, pur à 70% et je n'arrive pas à en faire grand chose...

[shaddock91]

Ton éthyl bromo crotonate est "flingué" tu peux le renvoyer à l'expéditeur, c'est un liquide qui bout à 95°C, d= 1,4

[shaddock91]

Ce genre de produit (final) de structure assez simple doit être connu dans la littérature, le mieux est de faire une rapide recherche d'antériorité en ligne. Ce sera un gain de temps et de moyens. Si ce composé n'est pas connu (ou son petit frère), ce n'est pas très bon signe...

[invite42d02bd0]

j'ai cherché avec scifinder, mais je ne trouve rien de genial... A part dans une revue de chimie austrialienne! je ne trouve que des méthodes pour allyler des alpha amino acide, et c'est le schéma que j'ai développé plus haut.

[invite42d02bd0]

bien, en effet, si mon éthyl bromo crotonate est flingué ca explique pas mal de chose... Mais tout mon problème est de mettre : un groupement électrocapteur (style Ts) + mon ethyl crotonate sur l'amine et non sur ma fonction acide.

Il faudrait donc protéger l'acide, en fait , je peux faire sans trop de mal mon ester méthylique et placer un Ts sur l'amine, je peux également alkyler mon ethyl crotonate... Mais apres, comment déprotéger ma fonction acide (sous forme d'esther méthylique) sans toucher à l'ester de mon éthyl crotonate?

[shaddock91]

Si tu regardes en détail la ref. d'Organic Synthesis (cf le lien que tu avais indiqué précédement) tu remarques que:

On peut former directement l'ester de triméthylsilane d'un aminoacide libre en le traitant par Me3SiCl en présence de CHCl3 et MeCN comme solvants. Tu formes in situ le chlorhydrate de l'aminoacide triméthylsilylester.

La protection est faite, il suffit de traiter le milieu par le bromocrotonate en présence de 2 équiv. de base (Et3N par exemple) pour pouvoir alkyler sur le NH2 avec le bromocrotonate.

La protection de l'acide sautera directement au "work up"