En fait l'astuce , c'est que la synthèse d'organic synthese, met en oeuvre un fluorène très encombré! Ce qui explique à mon avis la monoalkylation... Je ne suis pas en mesure de faire la même chose avec mon bromocrotonate... il va faire une dialkylation...
Dernière modification par Fajan ; 24/09/2005 à 16h19.
Effectivement, on fait toujours un peu d'amine tertiaire lors de l'alkylation. Si on travaille en stoechiométrie, la mono alkylation sera majoritaire. Je suis d'accord pour dire que l'amine secondaire est plus réactive que l'amine primaire, mais comme elle est plus encombrée... en général on favorise la mono alkylation. Difficile de prédire les ratios, il faut essayer avec bromocrotonate fraichement redistillé (ça doit être assez lacrymogène..)
En fait je viens d'avoir une idée!
Si j'inverse mes fonctions, tout devient plus simple.
Partons du bromocrotonate d'éthyle.
Je fais une réaction pour le transformer en amino crotonate d'éthyle
(Acétone + NaNH2 en excès (NaBr précipite)) ou alors avec NaN3 puis réaction de Staudinger.
Extraction à l'éther, lavage avec du bicarbonate.
Puis après je fais une réaction de michael sur l'acide acrylique
Et enfin : réaction avec Et3N et TsCl.
Ca semble être plus facile non?
J'ai des doutes sur la stabilité de l'amino crotonate.
Pour tout dire, j'ai même quelques doutes sur la stabilité du produit final N-alkyl crotonate...
Le fait que tu n'as rien trouvé dans la littérature...
As-tu cherché des structures du type: R-NHCH2CH=CH-COOR' ?
en fait si, ca existe mais il y a un toujours un substituant sur la double liaison du crotonate.
Oh tiens juste une idée...
Repartons de la beta alanine.
Je tosyle , mais je tosyle l'acide (ca me fait un anhydride d'acide sulfonique) et l'amine.
Puis en one pot j'ajoute mon allyle par Cs2CO3
Puis après il suffit de faire un work up avec de l'eau pour faire sauter l'anhydride et avoir l'acide.
Actuellement mon seul problème est que je ne trouve pas un article qui décrit des mêmes solvants pour la tosylations que pour l'alkylation. Parceque si je lave après la tosylation, je vais perdre mon anhydride...
Tiens au fait... Quand j'aurais mon produit final, soit une amine tertiaire et une fonction acide... Comment on fait pour l'extraire? Je dois essayer de trouver le pH isolectronique en ajoutant de l'acide acétique ? ou bien vous ajouteriez une quantité d'HCl et garder le chlorehydrate?
Oui tu pourrais faire précipiter ton aminoacide sous forme de chlorhydrate et donc simplifier ta purife mais ce n'est pas sur que cela marche très bien.
A vérifier par l'expérience !
La curiosité ne favorise que les esprits préparés
bon résumé de la situation :
1- Soit je m'amuse à faire des déprotections d'acide par des esters méthyliques et des ozonolyses comme idée de départ
2- Soit je trouve comment faire de l'aminocrotonate (si c'est possible)
et je le fais réagir par addition de michael sur l'acide acrylique et je finis par additionner mon TsCl sur l'amine.
3- Soit je pars de la beta alanine
Dans CH2Cl2, je mets deux équivalent de NaH ou de Et3N, puis 2 équivalents de TsCl et je mets un tosylate sur l'acide et l'amine.
J'évapore mon CH2Cl2 sous vide.
Puis je passe en milieu DMF sur mon brute, et j'ajoute ici Cs2CO3 1.5 à 2 éq. Et enfin je fini par ajouter 2 éq de mon bromocrotonate (pourquoi deux je ne sais pas, mais c'est dans une publi...)
Puis je lave à l'eau, ma protection Ts sur l'acide saute. Et puis j'ajoute HCl à 1.5équivalent et j'isole le chlorhydrate.
Vous en pensez quoi?
.
Que pensez vous de cet article?
http://pubs.acs.org/cgi-bin/article..../jm010087e.pdf
Il propose une double alkylation sur un alpha amino acide :
1- 1éq d'acide amine + 1éq de RCl + 1éq de Et3N dans l'acétonitrile donne la monoalkylation de R sur l'amine quasiment quantitative.
Purif : évapo du solvant, reprise par de l'eau, on porte le pH à 7 par de l'acide citrique. On laisse recristalliser à 4°C pendant une nuit.
2- 1éq du produit précédent : + 1éq de TsCl dans de l'acétone/eau + 1éq de KHCO3 ou Et3N.
Purif : évoporation du solvant, extraction par l'acétate d'éthyle, recristalisation dans MeOH ou EtOH : rendement de 75 à 90%
Nous n'avons pas accès au papier ! (enfin au moins pour ma part !!!)
La curiosité ne favorise que les esprits préparés
Une autre question, on part de mon amino acide dans une solution de NaOH, on ajoute TsCl (on fait une réaction de schotten bauman).
Après, dans une publi, pour récupérer le produit, ils font une extraction par l'acétate d'éthyle après avoir acidifié le milieu par HCl.
ma question est la suivante : si j'acidifie mon milieu j'obtiens :
HOOC-beta alanine-NH2+-Ts, une espèce chargée non? ou alors, vous pensez que le tosylate est suffisament électrocapteur que pour éviter que l'amine ne se protonne?
Non, on obtient: HOOC-----NHTs
et pourquoi l'amine ne se protonne pas en milieu acide?
Enfin, je crois que j'ai trouvé comment continuer, en ajoutant 2 équivalents de NaH, on déprotonne l'amine en amidure et en ajoutant le bromocrotonate c'est du tout bon. Mais il faut que j'aille à la bibliotheque voir les J.O.C
Il n'y a plus damine, mais un SULFONAMIDE par réaction de TsCl
Est ce que, en partant de la synthèse de Fajan, c'est à dire, lorsque l'on a la molécule COOMe-CH2-CH2-NH2 , on pourrait pas l'additionner à un dihalogène du type Br-CH2-CH2-Br, de manière à obtenir:
COOMe-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-Br
Ensuite on fait une réaction de Wittig sur cette molécule de manière à obtenir, COOMe-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P(Phi)3
En présence d'une base forte de type BuLi on additionne la molécule précédente à HCO-COOEt
Ainsi on obtient la molécule finale. En choisissant une étape de déprotection de l'acide au bon moment, cela vous semble t'il possible???
PS: Pour obtenir une meilleure C=C en trans, on peut peut etre utiliser la méthode de Wittig Horner avec l'ylure P(oEt)3
PPS: J'ai un doute sur l'attaque sur le bon carbonyle. Vous me direz ce que vous en pensez...
je peux faire une wittig normal en fait, peu importe d'avoir une Z ou une E pour la suite dans mon cas.
Mais je crois que faire une réaction de Schotten Bauman est une idée à creuser :
Dans l'eau : beta alanine (soluble dans l'eau donc c'est pas mal deja) + TsCl + large excès de NaOH --> beta-alanine-NH-Ts
Puis après : 2 équivalents de NaH donne : -OOC---N(^-)-Ts
1équivalent de Br-CH2-CH=CH-COOEt et j'obtiens mon produit final en deux étapes finalement...
Réaction de Schotten Bauman avec TsCl
Il y a lieu de ne pas utiliser une base trop forte en excès, en effet le sufonamide formé possède un proton acide, on forme très facilement du bis sulfonamide. Ne pas dépasser pH 9-10 (maxi), le bicarbonate suffit comme base.
Remarques: le groupe tosyle est un groupement protecteur assez coriace à enlever (difficile de conserver une fonction ester)
effectivement ma méthode est un peu plus longue, mais elle partait de composés très simple...
Tant pis...snif!!!
aucun problème, mon tosylate doit rester sur ma molécule finale de toute facon
Voila mon point actuel des choses:
J'ai fais : MeOOC-NH2.HCl ---(2.2eq de Et3N +1.4eq de TsCl) dans CH2Cl2 --> MeOOC-NHTs
Seulement après RMN... j'ai obtenu 95% de TsOH! Je ne vois pas comment cela se fait ... Je suppose que TsCl c'est hydrolysé quand j'ai fais un work up aqueux...
Enfin... bref, je vais tenter de faire HOOC---NH2 --> HOOC--NHTs par la reaction de Schotten Baumann!
