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alpha-methylation de la cyclohexanone via une enamine



  1. #1
    acx01b

    alpha-methylation de la cyclohexanone via une enamine

    Bonjour,

    voici la procédure exacte que j'ai trouvé pour mettre en pratique l'alpha méthylation des cétones, appliquée à la synthèse de la 2-methyl-cyclohexanone. Ils passent par l'énamine obtenue en mettant à reflux la cyclohexanone avec la pyrroline et en séparant avec une "dean-stark trap" l'eau produite. Une fois l'énamine plus ou moins pure, elle est mise à réagir à reflux avec du methyl iodide ce qui donne lieu à une substitution nucléophile en alpha de la cétone/imine, et à la formation d'un sel (I-) d'énamine quaternaire qui n'est plus réactive, ce qui évite le problème de la méthylation multiple. Après extraction et distillation, le rendement est de 60%.


    J'ai plusieurs questions :
    • peut-on obtenir le même rendement, voir l'améliorer, en remplaçant la "dean-stark trap" par des "molecular sieves 4A" et en ajoutant une quantité catalytique (0.5%) d'acide para-toluènesulfonique (PTSA) ?
    • pourquoi le rendement est-il si moyen, en se basant sur la quantité d'énamine obtenue, pensez-vous que l'étape de la substitution nucléophile avec l'iodure de méthyle soit l'étape limitante ?
    • la thiosulfate ajouté à la fin lors de l'extraction sert à quoi, je tente un peu au hasard : à neutraliser l'excès de methyl iodide ? Du carbonate de sodium ça ne fonctionnera pas ?
    • il existe une autre voie de synthèse où l'on passe par une imine (en remplaçant la pyrrolidine par de l'aniline par exemple), puis où l'on arrache un proton en alpha de la cétone/imine avec du lithium diisopropylamine( LDA, qui est une base très forte non électrophile), l'hydrogène se retrouve remplacé par un atome lithium qui réagira ensuite facilement avec l'iodure de méthyle. Le problème est que je n'ai pas trouvé de référence exacte détaillant toute la procédure, et surtout la réaction de l'imine avec le LDA se ferait à -78°C, ce que je n'ai pas du tout ni l'envie ni les moyens d'essayer au laboratoire !



    US patent 2773099, METHOD FOR THE PREPARATION OF alpha SUBSTITUTED ORGANIC CARBONYL COMPOUNDS, Gilbert Stork, 1954.


    Example I

    The enamine from cyclohexanone is prepared by refluxing 2 g of cyclohexanone with 6.6 ml pyrrolidine in 35 ml of benzene for half an Hour using a wafer separator (dean stark trap) to remove the water formed in the condensation. The benzene is then removed, and replaced by 25 ml of methanol. After addition of 10 ml of methyl iodide the mixture was refluxed for 25 hours, most of the solvent was removed, 25 ml of water was added and heating was continued for another half hour. The mixture was worked up by adding 10 ml of 10% H2SO4 and salt solution and extraction with ether. The ether was washed with salt solution and thiosulfate, dried and distilled giving about 60% of 2-methyl-cyclohexanone, further characterized by its dinitrophenylhydrazone, melting point 133-4°C (from alcohol).

    Merci beaucoup pour votre aide !

    -----

    Dernière modification par acx01b ; 21/06/2012 à 00h10.

  2. Publicité
  3. #2
    acx01b

    Re : alpha-methylation de la cyclohexanone via une enamine

    Je fais toujours l'erreur :
    Citation Envoyé par acx01b Voir le message
    [...]du lithium diisopropylamine (LDA, qui est une base très forte non nucléophile) [...]
    Si un modérateur pense à le corriger ! Merci beaucoup !

  4. #3
    aNyFuTuRe-

    Re : alpha-methylation de la cyclohexanone via une enamine

    Citation Envoyé par acx01b Voir le message
    peut-on obtenir le même rendement, voir l'améliorer, en remplaçant la "dean-stark trap" par des "molecular sieves 4A" et en ajoutant une quantité catalytique (0.5%) d'acide para-toluènesulfonique (PTSA) ?
    Tu peux rajouter du tamis moléculaire, ça va dans le bon sens, mais si tu ne déplaces pas l'équilibre (principe du Dean-Stark) ton rendement sera encore plus faible... Donc rajouter de l'acide pour catalyser la réaction ( = cinétique) ne change rien à la thermodynamique.

    Citation Envoyé par acx01b Voir le message
    pourquoi le rendement est-il si moyen, en se basant sur la quantité d'énamine obtenue, pensez-vous que l'étape de la substitution nucléophile avec l'iodure de méthyle soit l'étape limitante ?
    L'iodure de méthyl est très réactif en tant qu'électrophile : on peut imaginer un grand nombre de produits et il serait étonnant qu'il ne réagisse que pour former le produit désiré. Mais ce n'est que mon humble avis, il faudrait voir la tête du spectre RMN du brut réactionnel.

    Citation Envoyé par acx01b Voir le message
    le thiosulfate ajouté à la fin lors de l'extraction sert à quoi, je tente un peu au hasard : à neutraliser l'excès de methyl iodide ? Du carbonate de sodium ça ne fonctionnera pas ?
    Il peut servir à réduire l'iode moléculaire si il se forme pendant la réaction ou le work-up. De façon générale, il est souvent utilisé lorsque des halogènes sont utilisés dans la réaction. Le carbonate de sodium seul n'aurait donc pas le même rôle. Tu peux faire une solution 1:1 thiosulfate/carbonate si tu veux vraiment utilisé le carbonate.

    Sache aussi que d'autres méthodes plus modernes existent pour méthyler ta cyclohexanone.
    « la sensation varie comme le logarithme de l'excitation ». loi de Weber-Fechner

  5. #4
    acx01b

    Re : alpha-methylation de la cyclohexanone via une enamine

    Salut, tout merci pour tes réponses !

    Citation Envoyé par aNyFuTuRe- Voir le message
    Tu peux rajouter du tamis moléculaire, ça va dans le bon sens, mais si tu ne déplaces pas l'équilibre (principe du Dean-Stark) ton rendement sera encore plus faible... Donc rajouter de l'acide pour catalyser la réaction ( = cinétique) ne change rien à la thermodynamique.
    Ok ! Mais c'est souvent pratiqué d'ajouter une quantité catalytique de PTSA (en plus de la dean-stark trap, donc sans tamis moléculaire) pour former l'énamine, regarde sur wikipedia/énamine ils parlent d'une forme protonnée de la cétone puis de l'énamine ! Le H+ peut venir de l'eau présente sous forme d'impureté au départ puis produite lors de l'apparition de l'énamine mais bon, sachant qu'en plus l'eau n'est pas du tout soluble dans le milieu, un acide soluble dans les solvants organiques comme le PTSA parait utile ! Ce qui m'étonne c'est que dans le brevet (patent) que j'ai cité c'est l'une des premières fois où je vois le chimiste omettre le PTSA, ce qui pourrait expliquer en partie le rendement de 60% !? Ils ne précisent pas la quantité d'eau qu'ils retirent de la dean-stark trap, et puis ils peuvent se tromper un peu si dans leurs réactifs il y avait 1 ou 2% d'eau ... Non ?

    Citation Envoyé par aNyFuTuRe- Voir le message
    Sache aussi que d'autres méthodes plus modernes existent pour méthyler ta cyclohexanone.
    Tu parles des méthodes catalytiques ? Je n'ai pas les références mais dans celles que j'ai vues le catalyseur était assez complexe, et la synthèse se faisait en phase gazeuse, à 400°C, non ? Il y en a une de Stork d'ailleurs je crois, quelques années plus tard..

  6. #5
    acx01b

    Re : alpha-methylation de la cyclohexanone via une enamine

    Excusez-moi je me permets de relancer la discussion... Avez-vous quelques petites réponses supplémentaires à mes questions ? L'alpha méthylation des cétones/énolates/imines/énamines est courante, non ?

    Si vous avez le choix (pour par exemple obtenir de la 2-methylcyclohexanone à partir de cyclohexanone), vous passeriez plutôt par :
    • un énolate
      réaction de la cétone avec une base forte comme NaH ou LDA, puis substitution nucléophile avec l'iodure de méthyle,
    • une imine
      réaction de la cétone avec une amine primaire comme l'isopropylamine (déplacement de l'équilibre/élimination de l'eau avec des "molecular sieves 4A"), réaction avec une base forte (LDA), puis substitution nucléophile avec l'iodure de méthyle,
    • une énamine
      réaction de la cétone avec une amine secondaire comme la pyrrolidine (déplacement de l'équilibre/élimination de l'eau avec une quantité catalytique de PTSA et des "molecular sieves 4A" ou bien une "Dean-Stark trap") puis substitution nucléophile avec l'iodure de méthyle.

    Merci beaucoup !

  7. A voir en vidéo sur Futura

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