[Vignettes cliniques] Approche systémique de la physiopathologie pour les étudiants en Médecine

[Pterygoidien]

Bonjour à toutes et à tous, je vais tenter de faire un topic sur ce forum qui a en fait pour but de présenter des cas cliniques que je trouve assez intéressants pour bien cerner les mécanismes physiopathologiques importants à connaître chez les jeunes étudiants en médecine. Vous êtes bien évidemment tous bienvenus à interagir, à émettre vos hypothèses ou encore à expliquer ce que vous connaissez à d’autres étudiants qui tentent de comprendre la vignette.
Je suis actuellement étudiant en médecine à l’Université de Liège (ULiège, ou ULg) en cours de bachelier, où il est coutume à la fin de chaque trimestre d’avoir des épreuves intégratives : l’approche de l’homme sain étant systémique (par module), chaque fin de trimestre comporte une épreuve intégrative contenant une vignette clinique à résoudre, où il faut alors expliquer devant un jury les mécanismes physiopathologiques en jeu dans un cas clinique donné.
Les vignettes présentées suivent le même schéma. La plupart touchent un ou plusieurs systèmes en même temps, mais certaines seront plus intégratives et feront appel à des notions qui doivent normalement être considérées comme acquises (les principaux fondamentaux de la physiologique cellulaire, physiologie du/des systèmes concernés dans la vignette, biochimie générale, histologique, anatomie et éventuellement embryologie).
Bien entendu, le but de ce topic est entièrement pédagogique : il n’a pas vocation à vous donner une réelle formation, ni à donner les outils magiques de l’auto-diagnostique au premier venu. Les cas présentés sont totalement fictifs. Dans certaines vignettes, vous devrez émettre une hypothèse sur l’éventuel diagnostic, proposer un diagnostic différentiel ou proposer des méthodes qui permettront de le confirmer. Dans d’autres, le diagnostic sera posé, mais d’autres aspects de la maladie seront abordé : facteurs aggravants, traitements potentiels, cadre préventif, etc…

Quoi qu’il en soit, tout le monde est la bienvenue sur ce topic, et n’ayez pas peur d’interagir ici !

[Pterygoidien]

Vignette n°1
Madame Y, âgée de 39 ans, consulte chez le médecin généraliste pour un état de fatigue généralisé et d'anorexie. Elle n'a pas d'antécédents particuliers, si ce n'est un accident de voiture en 2011 qui a eu pour résultat une fracture du péroné ainsi qu'une rupture du ligament croisé antérieur à la jambe gauche.

Madame Y dit se sentir fort "flagada" ces derniers temps. Elle a peu de force en journée, dort beaucoup, et se sent un déprimé. Elle est également sujette à des angoisses, qu'elle dit avoir du mal à gérer. Elle dit que la vie devient fort monotone et qu'elle n'a plus la force de continuer le même train de vie. Elle a du mal à se concentrer sur son travail, doit régulièrement faire des pauses et explique oublier fréquemment où elle pose ses affaires. De même, elle fait mention de douleurs articulaires et musculaires, ainsi que des douleurs au poignet lorsqu'elle tape à l'ordinateur.
Elle explique aussi être essoufflée lorsqu'elle monte les escaliers, ou même lors d'efforts légers. Au niveau du régime, madame Y explique moins manger ces derniers temps ; elle rapporte également que son transit est ralenti, elle va moins souvent à selle, et se sent ballonnée. Elle fait également mention de reflux gastro-œsophagiens et de nouvelles caries dentaires.
Elle explique également être peu active sexuellement : elle se sent moins attirante, à moins envie en général, et a du mal avec sa propre image. Madame Y pense que ce sentiment vient aussi du fait qu'elle ait pris 5 kg sur les deux derniers mois à peine. Elle a également des ennuis de couple, et est d'humeur irritable.

Les seuls médicaments qu'elle prend actuellement sont la pilule (prep. monophasique de 2e gen), et un laxatif osmotique (macrogol) pour sa constipation.

A l'examen, madame Y semble plus pâle que d'habitude. Sa respiration est lente et profonde. Sa fréquence cardiaque est à 62 et sa pression artérielle est un peu élevée, autour de 140 mmHg/90 mmHg. A la palpation, le cou en extension, on note un goitre dans la région basse du cou, d'aspect hétérogène, en palpable à travers le muscle sternocleidomastoïdien à gauche. Sa température axillaire est de 36,3°. Son IMC est de 24,84 kg/m². En comparant avec la dernière consultation, madame Y avait une fréquence de 72 et une pression à 12/8, et un IMC de 22,95 kg/m². Le médecin généraliste note également une expression faciale changée, d'apparence plus apathique ainsi qu'un aspect un peu "bouffis". Ses chevilles sont également plus gonflées (œdème périphérique malléolaire).

Une prise de sang est alors demandée, ainsi qu'une prescription de consultation en endocrinologie. En attendant, le médecin généraliste lui prescrit un médicament pour le reflux gastro-œsophagien (pantoprazole 20 mg à prendre le matin avant le petit-déjeuner) ainsi qu'un antidépresseur de type SSRI (Escitalopram à 10 mg).
Les résultats qui apparaissent sont les suivants. Ils sont comparés avec un bilan de santé annuel fait l'année précédente :

[mh34]

On peut commencer à donner des idées ou bien on attend le résultat du bilan bio?
Bonne idée en tout cas, bravo!

[Pterygoidien]

Oups ! Désolé, envoyé trop tôt.

Les résultats de sa prise de sang sont les suivants :


Quel tableau pathologique peut-on voir apparaître chez cette patiente ? Sur base de ces résultats, vous pouvez tenter d'établir un diagnostic différentiel. Quel serait l'étape suivante si madame Y venait vous consulter vous avec ces résultats là ?

Le recours à l'imagerie serait-il utile dans ce cas ? Si oui, quel type d'imagerie serait alors le plus recommandé, et pourquoi ?

[A voir en vidéo sur Futura]

[mh34]

merci!
Ce serait bien que ceux qui répondent utilisent la balise "spoiler", au passage.

[Pterygoidien]

Merci à vous ! J'espère qu'il pourra aider

[mh34]

Bon alors je tente une réponse.

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Déjà à l'examen clinique on a des signes d'hypothyroidie ( c'en est presque trop d'ailleurs...on ne retrouve que rarement toute la gamme dans la vie réelle! ), ce qui est confirmé par une TSH au plafond. Echo à faire bien sûr, mais je rajouterais aussi le dosage des auto-anticorps thyroidiens.
Le diagnostic différentiel, là comme ça je vois pas...

[Pterygoidien]

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Exact. J'ai un peu exagéré les signes cliniques pour des raisons de simplifications, pour ne pas trop effrayer les gens dès la première vignette . D'ailleurs, petit erratum, la TSH devrait être beaucoup plus élevée pour une valeur de T4 aussi faible (on tournerait autour de 200-300 mUI/L), ou j'aurais du mettre un T4L peut être un peu plus haute.
En fait la démarche d'une écho + dosage anti-corps me semble être la meilleur démarche. En cherchant chez cette patiente, on retrouve alors des anticorps anti-TPO et anti-thyroglobuline élevés. Les antirécepteurs TSH sont relativement quasiment absents. Voici les résultats ci-dessous

resultats.jpg

Ici, il y a mention d'une masse hétérogène derrière le SCM, l'imagerie est donc indiquée pour aller voir de plus près. L'échographie confirme un volume augmenté de la thyroïde (goitre modéré). La thyroïde apparait hyopoéchogène hétérogène et alterne des plages de parenchyme sain avec des zones parsemées de parenchyme pathologique (hypoéchogène, inflammatoire) présentant un aspect pseudonodulaire.

hypoéchogène.jpg (Source : les maladies de la thyroïde, ELSEVIER MASSON)

Une cytoponction confirme des zones disséminées d'infiltrations lymphoplasmocytaires et de fibrose, avec présence de cellules de Hürtle dans les follicules thyroïdien (métaplasie des follicules en réponse aux agressions immunitaires). L'augmentation de volume ne résulte pas vraiment d'une hypertrophie en réponse à la TSH, mais plutôt de l'infiltrat et de la fibrose : on se trouve ici dans une phase assez précoce de la maladie, mais la thyroïde a plutôt tendance à s'atrophier dans les stades plus tardifs par destruction des follicules et diminution de la taille des colloïdes.
thyroid mononuclear infiltrate.jpgSource : Robbins Basic Pathology - Endocrine pathology

Est-ce que vous substitueriez déjà le patient par de la lévothyroxine ?
Sur base d'un tableau clinique d'hypothyroïdie, vous savez expliquer pourquoi la patiente est hypertendue et présente une légère anémie normocytaire hypochrome ?

Je pense que les vignettes endocrines ne sont pas les préférées, je tenterai d'en faire une plus amusante la prochaine fois ahah .

[mh34]

Oh le joli Hashimoto... ( dommage il manque la biométrie.)
Pas compris TLC?
Quant au diagnostic différentiel...ma langue au chat!
Substituer déjà, vu l'état clinique, oui bien sûr.

Une question ; c'est vous qui l'avez "créé" ce cas clinique?

[Pterygoidien]

TLC dans la légende c'est pour Thyroïdite Lymphocytaire Chronique, donc bien une Hashimoto . En fait pas vraiment de diagnostic différentiel :/, j'ai mis ça puis j'ai plus su l'enlever, le tableau est quand même fort parlant d'une hypothyroïdie, mais on peut suspecter plusieurs types sur base du premier résultat en laboratoire (carence en iode, thyroïdite chronique ou subaiguë).
Oui, j'ai tenté d'en faire une un peu crédible mais c'est très imparfait comme cas, ça se voit aux valeurs qui sont pas toujours très cohérentes. En fait j'ai d'autres vignettes déjà proposée par l'université, je tâcherai la prochaine fois de m'en inspirer ou sur des case reports plutôt que de partir sur rien.

Donc c'est bien une Hashimoto pour cette première vignette, bravo ! Maintenant, il reste le plus important : expliquer les phénomènes physiopathologiques en jeu dans une telle pathologie (c'est vraiment ça qui est intéressant pour le jeune étudiant). Donc il faut ici bien cerner le rôle des hormones thyroïdiennes : les principales hormones T4 et T3 sont des hormones globalement apolaire qui agissent comme facteurs de transcription à l'intérieur de la cellule (contrairement aux hormones peptidiques, qui agissent en surface). Elles ont de nombreux effets sur les tissus, et la diversité des effets rencontrés dépend de la distribution différentielle des récepteurs et de leur isoforme, qui vont sélectivement aller se lier dans des régions différentes de l'ADN et moduler la transcription de gènes spécifiques à l'organe ou au système. Dans le coeur par exemple, on retrouvera une augmentation de l'expression des récepteurs beta1, ainsi que de l'isoforme beta des chaines lourdes des myosines, augmentant l'efficacité de la contractilité (déplacement de la courbe P-V vers le haut par Sarnoff, régulation homéométrique). Au niveau vasculaire, en revanche, on ne retrouvera pas d'augmentation des récepteurs alpha.

Chez l'hypothyroïdien, on a donc une diminution des récepteurs beta, ce qui diminue la performance cardiovasculaire sur plusieurs points : effet inotrope, lusitrope, chronotrope, dromotrope, badmotrope négatifs. Globalement, le volume télédiastolique est diminué, et le volume d'éjection aussi (par Sarnoff et par Frank-Starling). Par ailleurs, les hormones thyroïdiennes ont un impact important sur le métabolisme et la thermogenèse : une diminution a pour effet une baisse du métabolisme et de la thermogenèse, et l'élicitation d'un réflexe myogène local dans les tissus périphériques en raison de la demande accrue en substrats énergétiques, en O2 et la baisse de CO2 produite : on retrouve alors une augmentation de la résistance artériolaire périphérique, ce qui augmente la postcharge. On retrouvera donc un tableau de bas-débit cardiaque avec augmentation de la postcharge plus ou moins importante, expliquant la légère hypertension artérielle. En fait, on ne retrouve pas systématiquement une hypertension, on peut retrouver au départ une hypotension expliqué par la baisse de la contractilité et du VES. Tout va dépendre des mécanismes d'adaptations qui sont en jeu.

[Pterygoidien]

Bon, ben je n’aurais peut-être pas dû faire ce post pendant les examens héhé, mais bon je vais retenter tout de même. Dans ce post je vais mettre les gros points intéressants de la physiologie et de la physiopathologie de la thyroïde qu'il faut en retirer, sans non plus en faire tout un cours. Je rappelle également que ce topic cible un public bien particulier, qui est le jeune étudiant en médecine, et n’a pas vocation à donner des outils d’auto-diagnostique. Si vous ressentez des signes cliniques proches de ceux décrits dans l’une des vignettes, ne vous alarmez pas et allez plutôt consulter : il est totalement impossible de s’auto-diagnostiquer que sur base d’une symptomatologie, surtout si vous ne disposez pas des connaissances requises pour établir un diagnostic. Donc, aux éventuels anxieux qui viendraient à la recherche de réponses : ce topic vous est déconseillé.
Je suis conscient que cette vignette n’était pas parfaite, compte des erreurs (dans les mesures, ainsi que sur certains termes), et je tâcherai de prendre une vignette plus simple et plus cohérente la prochaine fois. La prochaine vignette concerne le système cardio-vasculaire 
Résolution de la vignette n°1
Synthèse et sécrétion des hormones thyroïdiennes
L'élément central à cette vignette est la glande thyroïde. C'est une glande endocrinienne située dans la partie basse du cou, devant la trachée et le cartilage cricoïde (cartilage laryngé), qui sécrète les hormones thyroïdiennes. On en retrouve deux types : les hormones iodothyronines et la calcitonine. Les premières sont impliquées dans le métabolisme énergétique et possèdent de très nombreuses fonctions, expliquées par l'expression quasi ubiquitaire de leur récepteur dans les cellules de l'organisme (très grand trophisme tissulaire), et leur diversité fonctionnelle par les différentes isoformes de ces récepteurs d'un tissu à l'autre. La deuxième, la calcitonine, est impliquée dans l'homéostasie phospho-calcique, bien qu'elle joue un rôle secondaire (elle n'est pas indispensable).
glande thyroide.jpg
La thyroïde présente les caractéristiques histologiques et ultra-structurales d'une glande endocrine : l'essentiel de l'organe est représenté par un parenchyme épithélial soutenu par un tissu conjonctif lâche (stroma) richement vascularisé. Les unités sécrétoires, épithéliales, sont dépourvues de canaux excréteurs (à contrario de glandes exocrines) et déversent leurs produits de sécrétions dans le sang. Ici, ces unités sécrétoires sont des follicules : les cellules épithéliales se disposent autour d'une cavité centrale fermée qui renferme une solution colloïde qui sert de réservoir. Ces cellules épithéliales sont en très grande partie (>90%) des thyréocytes, chargées de synthétisées les hormones iodothyronines. Les autres sont des cellules parafolliculaires (ou cellules C), chargées de synthétiser la calcitonine.
L'origine embryologique de ces deux cellules est également différente : en fait, la glande thyroïde est d'origine entoblastique (endoderme), et naît d'une invagination ventrale du plancher l'intestin pharyngien qui s'engage ensuite caudalement dans la région cervicale présomptive (un anlage thyroïdien, ou diverticule thyroïdien) par un canal thyréoglosse, entre les bourgeons qui donneront la langue (entre les bourgeons distaux de la langue et l'éminence hypopharyngienne, dont il persistera entre les deux le foramen caecum, à la base du canal thyréoglosse). Ce tissu entoblastique donnera l'essentiel du parenchyme thyroïdien, qui se différenciera en follicules thyroïdiens (différenciation des thyréocytes) : les cellules parafolliculaires sont en réalité d'origine neurectoblastique, et investissent les corps ultimo-branchiaux, avant de migrer finalement dans la thyroïde en voie de migration.
Les hormones qui nous intéressent ici sont les hormones iodothyronines : ce sont en réalité des dipeptides (deux unités peptidiques) formés de deux acides aminés tyrosine modifiés. On a agencé 3 à 4 atomes d'iode sur leur hydroxyphényl, de façon à former la tri-iodo-thyronine et la tetra-iodo-thyronine. L'agencement des iodes ne se fait pas à même sur les résidus tyrosine, mais sur une chaine polypeptidique précurseur appelée la thyréoglobuline. Cette glycoprotéine est donc synthétisée dans la cellule folliculaire, par l'expression génomique d'un simple gène (TG), qui forme une chaine polypeptidique possédant des sites de tyrosine. Elle passe classiquement par le système endomembranaire, puis est extériorisée dans la substance colloïde des follicules, où elle sert de réservoir extracellulaire. En parallèle, les cellules folliculaires captent l'iode à leur pôle basal (qui fait face aux vaisseaux capillaires et au stroma) via un symporter électroneutre Na+/I- (NIS). Au pôle apical, face au colloïde, un échangeur membranaire (antiport) appelé pendrine extériorise les anions iodure I- contre des anions chlorure Cl-.
Une enzyme particulière, sécrétée dans le colloïde avec la thyréoglobuline (par exocytose des vésicules golgiennes), entre alors en jeu : c’est thyroperoxydase (TPO), qui est la cible de notre vignette. Cette enzyme a pour but d’oxyder les anions iodure sous l’effet du peroxyde d’hydrogène (H2O2) en leur forme diatomique I2 (diiode), pour leur agencement subséquent aux résidus de tyrosine de la thyréoglobuline. Les molécules I2 réagissent spontanément avec les résidus tyrosils de la Tg, et les modifient : chaque résidus Tyr possède deux sites potentiel d’iodination, en position ortho par rapport à l’hydroxyle du phénol. Ainsi, un résidu peut être iodiné une fois formant un résidu (3-) monoiodotyrosine (MIT), ou deux fois et donner un résidu (3,5-)diiodotyrosine (DIT). Les résidus MIT et DIT se conjuguent ensuite entre eux, pour former des dipeptides, toujours liés à la thyréoglobuline : deux résidus DIT donnent une 3,5,3’,5’-tétraiodothyronine (T4 thyroxine), un MIT agencé à un DIT donne une 3,5,3’-triiodothyronine (T3, liothyronine). Une petite quantité est formée par un DIT agencé à un MIT, donnant un T3 inverse (rT3, reverse T3), ou 3,3’,5’-triiodothyronine. L’organification et le couplage des résidus iodotyrosils est également sous l’action de la TPO. La glycoprotéine thyréoglobuline iodée est alors stockée dans le colloïde, puis est à nouveau internalisée dans la cellule par pinocytose. Les résidus iodothyronines sont ensuite clivés de la protéine, peut peuvent être excrétés par un transporteur basal MCT.
In toto, la thyroïde sécrète entre 100 et 200 µg d’hormones thyroïdiennes par jour, et en libère à raison de 80 µg/jour en moyenne. Le stock intrathyroïdien d’iode est 100 fois plus élevé que la quantité qu’utilise chaque jour la glande, ce qui peut protéger durant une période de deux mois un individu contre un apport déficitaire en iode. Environ 90% des hormones thyroïdiennes sont sous la forme de tétraiodothyronine (thyroxine, T4), et les 9,9% sous forme de triiodothyronine (T3). Une très faible fraction (~0,1%) est sous forme de rT3. C’est évidemment la T3 qui est la forme la plus active, mais la moins nombreuse : la T4 est alors convertie en périphérie, ce qui permet un contrôle plus ajusté aux besoins métaboliques dans les tissus, qui convertissent alors « à convenance ».
580px-Thyroid_hormone_synthesis.png
Peu solubles, les hormones thyroïdiennes circulent majoritairement dans le plasma en étant liées à des protéines plasmatiques : la protéine liante à la thyroxine (TBG), l’albumine et la préalbumine liant la thyroxine (TBPA). C’est la forme libre qui est captée, et il existe une constante d’équilibre entre la forme liée et la forme libre. Les fractions libres représentent une proportion minime (0.03% pour la T4 et 0.3% pour la T3), mais essentielle. Une modulation des hormones thyroïdiennes peut se faire par le pool de protéines plasmatiques qui lient ces hormones (le foie étant le site de synthèse, il peut augmenter ce pool dans diverses circonstances, ou le diminuer).
La TBG possède la plus haute affinité pour les hormones thyroïdiennes, de sorte qu’elle transporte à elle seule plus de 70% des hormones thyroïdiennes. Toutefois, l’albumine et la TBPA (transthyrétine), bien qu’elles aient une affinité plus faible, ont une capacité de transport bien plus augmentée. Une telle forme liée permet d’une part d’augmenter considérablement la demi-vie de ce dipeptide peu soluble, mais également de former un réservoir facilement mobilisable ainsi que d’empêcher leur perte urinaire (le dipeptide pouvant filtrer aisément à travers la barrière glomérulaire).
La conversion périphérique de la T4 en T3 se fait sous l’action d’une déionidase. Cette conversion se fait essentiellement dans les tissus très vascularisés comme le foie et les reins. Elle se retrouve dans toutes les cellules, une fois que la T4 rentre dans le cytoplasme : c’st la T3 qui possède la plus forte affinité pour le récepteur aux hormones thyroïdiennes, récepteur intracellulaire nucléaire.