Énorme problème de procédure

[invite3507dbd4]

Bonjour,

J’ai actuellement d’énormes problèmes sur une procédure pourtant simple à suivre. Voici la réaction concernée:

J'ai donc supprimé cette pièce jointe et validé celle hébergée sur le serveur du site. Pour la modération Shaddock91

Voici, dans les principales lignes, la procédure à suivre.
1 équivalent d’énolate, 1.25 équivalent du chlorhydrate de l’acétamide, 0.20 équivalent de catalyseur à base de Zinc réagissent dans un mélange de solvants constitué à 65/35 d’isopropanol/toluène durant 16h, à reflux.
Les 16h passées, je laisse refroidir la réaction à 40°C puis j’ajoute au mélange réactionnel une solution 4/1 H2O/HCl 1M. Je laisse sous agitation trente minutes et concentre sous vide.
L’élimination du Zinc se fait de manière très simple en dissolvant le solide brut dans de l’eau et en ajoutant une solution de NaOH 1M, pour former du Zn(OH)2. Celui-ci précipite, je filtre.
Le filtrat est ensuite récupéré, 2 équivalents de NaOH sont ensuite ajoutés à celui-ci. Je laisse sous agitation 2 heures. La solution basique est ensuite à nouveau concentrée, et le solide brut obtenu est dissout dans de l’isopropanol, la solution est laissée sous agitation durant deux heures à 60°C.
Le solide non dissout est filtré, puis les eaux-mères récupérées et concentrées pour obtenir quelques résidus.

Mes questions sont les suivantes:
- Pourquoi ajoute-t-on au mélange réactionnel un mélange H2O/HCl 1M en fin de réaction? Est-ce pour neutraliser l’énolate n’ayant éventuellement pas réagit ? De là, on aurait un énol, puis un aldéhyde par équilibre céto-énolique, avec formation de Chlorure de Sodium... Cela me parait néanmois douteux car l’énolate étant le réactif limitant. Si cela ne vous semble pas être possible, quels sont vos suggestions ? De plus, ce traitement pourrait déprotéger l’amine, l’aldéhyde pouvant facilement « sauter » en milieu acide... ce qui amènerait à la production d’une co-produit totalement indésirable.

- Afin de caractériser le produit formé, j’aimerais effectuer des analyses de mon produit final par GC-MS, voire LC-MS. On me dit que cela n’est pas possible car l’énolate se collerait à la silice de la colonne et ainsi réduirait la durée de vie de celle-ci. Mais mon énolate ne doit plus exister en tant que tel, vous êtes d’accord ? Le NaCl formé peut-il être nocif pour celle-ci ?

- Pourquoi ajoute-t-on, après « recyclage » du zinc, à nouveau de la soude (2 équivalents) ? Ça, c’est vraiment très obscur...

- L’isopropanol utilisé pour dissoudre le brut suite à la neutralisation du zinc sert-il de solvant de recristallisation, ou sert-il plutôt à éliminer lors de la concentration l’eau par azéotropie ? Étant donné que mes résultats par RMN sont lamentables (j’ai en fait effectué les analyses du solide dissout dans l’isopropanol et le solide non dissout), je suis en fait totalement incapable dire où devrait se trouver mon produit.

Vous comprenez, je suis dans la « mouise » , et c’est bien la première fois que je lutte autant sur une procédure pourtant très simple.

Je vous remercie d’avance de votre co-opération.
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[shaddock91]

Bonjour.

Je serai curieux de connaître le rendement revendiqué par la publication ?

Je pense également que le groupe formyle protégeant l'amine a du sauter + ou - dans toute cette cuisine en milieu aq acide puis basique ce qui va te conduire à des composés très polaires. Une LC-MS de ton brut (solide et eaux mères de l'isopropanol) s'impose pour situer le produit... aucun danger pour la colonne !!!

Il serait peut-être préférable d'utililiser un GP plus solide que formyl sur ton produit de départ---> acétyl par exemple. Tu aurais plus de chance de le retrouver à la fin du traitement...

Sinon, ce que tu appelles l'acétamide chlorhydrate est en réalité de l'acétamidine chlorhydrate.

Autre petite remarque de la part de la modération. Les responsables du forum insistent pour que les images soient hébergées sur le site uniquement...

[invite3507dbd4]

Bonjour et merci de votre réponse.

La publication revendique 85% de rendement, cela me semble énorme en tenant compte des différentes étapes de work-up qui sont plutôt rudes.
Concernant l'utilisation de l'isopropanol en fin de work-up, cela ne peut me servir qu'à faire précipiter les sels étant donné la très faible solubilité de ceux-ci dans ce solvant (0.03kg NaCl/kg isopropanol). Mon produit étant soluble dans l'isopropanol, ce raisonnement se tient. Le seul soucis est la masse de sels que je récolte ("environ" 4-5g sec pour la même masse d'énolate au départ).
Si vous avez de l'inspiration concernant mes questions, n'hésitez pas.
J'hébergerai à nouveau l'image sur votre serveur lundi, dès mon retour au bureau.

Bon week-end,
Airplane

[shaddock91]

Quand on regarde de plus près: "j’ajoute au mélange réactionnel une solution 4/1 H2O/HCl 1M", on ne donne pas la quantité ... Sachant que le groupe formyle est assez sensible en milieu acide ? On concentre sous vide (donc à chaud)...

Effectivement l'insoluble dans l'isopropanol doit être du chlorure sodium.

Ton rendement brut (4-5 g) est correct par rapport à celui donné (85%), ce qui est normal puisque rien n'a été éliminé sauf Zn (OH)2 et NaCl. Reste à savoir de quoi est composé ce brut. Certains "auteurs" ne donnent que les rendements bruts...

Regarder aussi la provenance de la publication, cela donne souvent une idée du sérieux.

[A voir en vidéo sur Futura]

[invite3507dbd4]

[QUOTE=shaddock91;3392058]Quand on regarde de plus près: "j’ajoute au mélange réactionnel une solution 4/1 H2O/HCl 1M", on ne donne pas la quantité ... Sachant que le groupe formyle est assez sensible en milieu acide ? On concentre sous vide (donc à chaud)...QUOTE]

Effectivement, toutes les conditions sont réunies pour faire sauter le formyle.
J'ai effectué cette réaction avec différents sels d'acétamide, il apparait clairement que ce formyl ne résiste pas vraiment aux conditions.
Pour les quantités de mon mélange 4/1 H₂0/HCl, j'utilise 80mL d'eau, puis 20ml HCl 1M. En alternative, je proposerais 80mL H₂O, avec 20mL d'un acide faible, type acide acétique. Qu'en pensez-vous?

[shaddock91]

Comme je l'ai mentionné plus haut, le changement de groupe protecteur formyle ---> acétyle serait à essayer à moins que l'acétyle ne gène à un stade de synthèse ultérieur.

Quant au remplacement de HCl par ACOH je ne suis par convaincu que la cyclisation aboutisse, mais la chimie est avant tout une science expérimentale (à essayer).

Sur les manips précédentes as-tu caractérisé les composés de la phase "isopropanol" ?

[invite7ab89807]

Le fait d'hydrolyser une addition d'enolate en milieu acide ne me surprend pas plus que ca, puisqu'il faut hydrolyser les amidures de sodium. Par contre ca doit aussi former les ammoniums correspondants qu'il faut ensuite neutraliser avec de la soude pour obtenir les amines libres.
Ensuite pour ce qui est du changement de groupement proctecteur et utiliser un acetate, je ne suis pas sur qu'il supporte un traitement basique avec de la soude.

[shaddock91]

Le fait d'hydrolyser une addition d'enolate en milieu acide ne me surprend pas plus que ca, puisqu'il faut hydrolyser les amidures de sodium. Par contre ca doit aussi former les ammoniums correspondants qu'il faut ensuite neutraliser avec de la soude pour obtenir les amines libres.
Ensuite pour ce qui est du changement de groupement proctecteur et utiliser un acetate, je ne suis pas sur qu'il supporte un traitement basique avec de la soude.

En principe acétyle > formyle, mais le choix est vaste

[invite3507dbd4]

Comme je l'ai mentionné plus haut, le changement de groupe protecteur formyle ---> acétyle serait à essayer à moins que l'acétyle ne gène à un stade de synthèse ultérieur.

Quant au remplacement de HCl par ACOH je ne suis par convaincu que la cyclisation aboutisse, mais la chimie est avant tout une science expérimentale (à essayer).

Sur les manips précédentes as-tu caractérisé les composés de la phase "isopropanol" ?

Je joins le schéma réactionnel, pour que cela soit plus clair.

Le soucis est que mon énolate provient tel quel d'un site de production, avec le formyl protégeant l'amine...

Quelque chose me perturbe. D'après-vous l'HCl (provenant de l'acétamidine?) sert à effectuer la cyclisation...?
Parce que je n'effectue un traitement en milieu HCl qu'après mes 16h de reflux, et cela durant une demi-heure. Ça me semble court pour effectuer une cyclisation... Du moins, je n'ai jamais effectué des réactions de cyclisation en 30mins. Je me sers au cours des 16h d'un acide de Lewis, ZnCl₂. Il ne peut pas servir à cela?
De plus, je n'ai jamais vraiment compris l'intérêt de ce traitement (formation de NaCl?)

Pour la partie analyse, j'ai, au cours de mes premières réactions, effectué la caractérisation de la suspension insoluble dans l'isopropanol. Les résultats d'analyses ne permettent pas la caractérisation de mon produit.
Dans la phase "isopropanol" pour reprendre vos termes, pas de soucis. Mon produit, protégé ou non, est là.

[shaddock91]

"Dans la phase "isopropanol" pour reprendre vos termes, pas de soucis. Mon produit, protégé ou non, est là. "

Quel est le rendement ?

[invite7ab89807]

Quelque chose me perturbe. D'après-vous l'HCl (provenant de l'acétamidine?) sert à effectuer la cyclisation...?

Je trouve ca bizarre d'utiliser un enolate en presence d'un chlorehydrate. A mon avis, ca hydrolyse l'enolate. Il n'y a pas besoin d'ajouter une base supplementaire dans ton milieu reactionnel ?

[invite3507dbd4]

Quel est le rendement ?

Le rendement le plus élevé (sans avoir effectué de RMN quantitative) est pour l'instant de 59%.

[invite3507dbd4]

Je trouve ca bizarre d'utiliser un enolate en presence d'un chlorehydrate. A mon avis, ca hydrolyse l'enolate. Il n'y a pas besoin d'ajouter une base supplementaire dans ton milieu reactionnel ?

Aucune base n'a été rajoutée... Sur le papier, c'est clair que chlorhydrate et énolate ne font pas bon ménage.
Cette procédure est vraiment un vrai bordel.

[shaddock91]

Aucune base n'a été rajoutée... Sur le papier, c'est clair que chlorhydrate et énolate ne font pas bon ménage.
Cette procédure est vraiment un vrai bordel.

Vrai que ce mod op est assez bordélique, c'est souvent le cas en synthèse hétérocyclique qui s'appuie sur de la chimie qui date de 100 ans... mais ça marche en principe assez bien.

Afin de savoir si la qt d'HCl est suffisante pour faire sauter le formyle, que dit le papier pH.

Quant à la RMN du résidu sec obtenu par évaporation de l'isopropanol, celle-ci doit aider à déterminer le rendement. Le proton formyle sera très déblindé et certainement facile à mettre en évidence. Si on compare la valeur de l'intégrale pour ce proton à la somme des intégrales des signaux des CH3, on doit pouvoir déduire le rendement en produit formylé.

[invite3507dbd4]

J'ai pris contact avec l'auteur du papier. Accrochez-vous.

La deuxième traitement basique... est bien une saponification, ce qui fait sauter le groupement formyl. Or, lors du schéma réactionnel, une pyrimidine contenant une amine primaire protégée est bien présente... ce qui est une erreur de sa part.
Maintenant, les choses sont plus claires. Le schéma réactionnel est faux et ne peut pas concorder avec la procédure expérimentale.
Pour avoir la pyrimidine "formylée", pas de traitement basique. En théorie.

Cette manipulation, fraichement découverte la semaine dernière, me semble maintenant un poil plus claire à force d'en parler.

[shaddock91]

Sans vouloir trop balancer, c'était publié dans quelle revue ?

Sinon. Après filtration de l'hydroxyde de Zn (ce qui doit être une partie de plaisir), extraire plusieurs fois avec un solvant puissant, voir si on récupère le bon produit ?

[invite3507dbd4]

Je ne sais pas le nom de la revue dans laquelle cela a été publié... Ce que j'ai dans les mains est un document interne de l'entreprise traitant de cette procédure... rédigé par un technicien et validé par un chef de labo.