Mise au point d'une méthode de dosage par Karl Fisher

[invite2912c69c]

Bonjour je suis actuellement apprentie au sein d'un laboratoire pharmaceutique et mon projet est de mettre en place une méthode de teneur en eau pour un produit fini.
En effet, actuellement, nous utilisons une perte à la dessiccation à 80°C pendant 3h à l'étuve or à chaque fois notre produit revient non conforme ( dépasse la spécification fournisseur). Nous avons supposé que ce probléme venait du bicarbonate de sodium contenu dans le produit fini (il se dégrade au dessus de 60°C), qu'en pensez-vous ?

Ainsi nous allons utilisé le karl fisher avec le four de séchage pour déterminer la teneur en eau de ce produit fini. En effet, le produit fini n'est pas soluble dans les réactifs utilisés.
Cependant, je dispose d'une méthode d'un autre produit fini qui contient les mm principes acits que mon poduit fini. Pour l'instant, j'ai commencé à faire des essais avec cette méthode mais les résultats ne sont pas concluants.
D'autre part, je ne sais pas par où commencer, est-ce que quelqu'un peut m'aider s'il vous plait ?

Merci par avance
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[invite5e67a805]

La pharamacopée européenne décrit bien ce genre de manip'.

Ou sur l'AFNOR, la norme française T70-300

[invite2912c69c]

merci, mais j'ai déjà regarder dans la pharmacopée. Mais moi je dois trouver et valider une méthode (donc définir les paramètres) et je n'y arrive pas.

[invite2313209787891133]

Bonjour

Pour doser l'eau dans un sel on utilise de l'éthanol ou du méthanol sec.
On place une masse connue de solide dans une fiole, on ajuste au trait de jauge et on pèse la masse totale pour connaitre la dilution.
On effectue un KF sur le solvant initial, et sur la solution.

Il peut sembler étrange d'ajuster au trait de jauge et de peser: En fait ce protocole nécessite d'utiliser des masses sensiblement proches d'une mesure à l'autre pour rester dans des conditions identiques car un équilibre s'effectue entre la phase solide et liquide; le solvant ne capte pas forcément toute l'eau.

[A voir en vidéo sur Futura]

[invite2912c69c]

En faite, je travaille sur le four de séchage associé au Karl Fisher, donc je dose la vapeurd'eau qui s'est échappée du produit fini. Et j'ai deux paramètres a faire varier :
- le temps passer dans le fous
- la température du four
Je dois trouver les bons paramètres pour définir la méthode de la teneur en eau de mon produit.

La méthode du produit similaire est de 900s dans le four à 80°C

Pour l'instant je suis partie sur l'eau. Je met une certaine quantité d'eau connue dans le four et je vois combien j'en recuperer. J'essaye cette expérience à plusieurs temps de four et de température. Je m'arreterai au moment où je récupererai la totalité de mon eau.
Suis-je sur la bonne voie ?

Sinon pouvez-vous m'aider ?

[invite2313209787891133]

Non, ce n'est pas une bonne approche; le bicarbonate contenu dans le produit ne réagit pas du tout de la même façon; il commence à se décomposer à 70°C en CO2, H2O et NaCO3, puis le Na2CO3 perd son eau à plus haute température.

Si on pouvait tracer la courbe de "perte" d'eau on pourrait voir plusieurs pentes en fonction de la montée en température (d'ailleurs si tu as un dessicateur halogène à disposition ce serait un essai à faire sur ton produit; en imprimant la masse à intervalles de temps réduit).

[invite2912c69c]

oui j'ai un dessiccateur halogéne a disposition.
Pouvez m'expliquer à nouveau, je ne comprend pas très bien?
Pourquoi ce n'est pas une bonne approche ?

[invite2313209787891133]

En pièce jointe j'ai placé 2 courbes montrant le séchage d'un sel sur lequel j'avais travaillé (du sulfate d'ammonium).
la 1ere courbe montre le séchage d'une solution saturée dans l'eau (environ 30%)
La 2eme montre une solution à 4%

En rouge la température (axe de droite) en bleu la masse pesée sur la masse initiale (axe de gauche).

On se rend compte que le séchage s'effectue en 2 fois: Un 1er séchage entre 20 et 100°C qui correspond à la perte d'eau "liquide", puis un second qui commence vers 150/160°C qui correspond à la perte des 2 molécules d'eau liées à la molécule de sulfate d'ammonium.

Chaque sel réagit à sa façon, on peut parfois observer plusieurs paliers. Par contre si on fait l'essai avec uniquement de l'eau il n'y aura qu'une perte de masse de plus en plus rapide jusqu'à 100°C où tout sera évaporé.

[inviteda517d83]

Bonjour,
Ta question n'est pas claire, si j'ai bien compris, il y a deux problèmes:
1) l'analyse KF : si tu connais la masse de bicarbonate, tu peux en déduire la quantité d'eau qu'il va générer en se dégradant et donc par différence en déduire la quantité d'eau "libre" initialement contenue.
2) Le problème de non conformité du produit après séchage est différent, c'est que votre méthode de séchage est trop "rude" il serait intéressant de sécher à plus faible température et plus longtemps afin de ne pas dégrader le bicarbonate.
Ai-je bien compris la problématique??

[invite2912c69c]

bgervais2004 : en effet nous avons déjà essayer de diminuer la température et de le laisser plus longtemps mais sa ne change rien.... au fur et à mesure il est non conforme.
Dans mon produit fini, il y a 2.00g de bicarbonate...comment tu calcule la masse d'eau qu'il va generer ? et la quantité d'eau libre

Dudulle : merci, tu me conseil quoi comme gamme de température ?

[invite2912c69c]

Dudulle : je n'arrive pas à voir ton deuxiéme palier sur la courbe... enfaite j'ai du mal à les comprendre

[invite2313209787891133]

La courbe bleue indique le pourcentage de masse restante.

Je vais par exemple commencer avec 1g de solution contenant 28% de matière sèche, la courbe devrait donc tendre vers 28%, or on constate que la courbe tend vers 45%; il reste 0.45g d'un sel hydraté dans la coupelle = 1er pallier.
En restant à 100 ou 120°C au lieu d'effectuer une pente on aurait fini par avoir un pallier bien plat et connaitre la masse exacte de sel hydraté.

Lorsque la température arrive vers 150°C l'eau liée au sel hydraté s'évapore, et la courbe remonte à nouveau pour finir par se stabiliser vers 72% (72% d'eau initiale, 28% d'extrait sec)= 2eme pallier (il est un peu caché par la courbe rouge, mais la masse s'était bien stabilisée).

[invite2313209787891133]

Dudulle : merci, tu me conseil quoi comme gamme de température ?

Malheureusement aucune température ne conviendra: En dessous de 70°C il restera de l'eau liée au sel, au dessus le bicarbonate va se décomposer.

Je te conseillerai donc une autre approche, revoir la méthode : Prendre en compte la masse de bicarbonate, et donc de CO2 et d'eau générée par la décomposition, et l'ajouter à la masse finale. La différence correspond à l'eau évaporée. La mesure se fera de préférence au dessus de 100°C (si rien d'autre ne se décompose).
Il serait peut être intéressant de doser la quantité de bicarbonate sur plusieurs échantillons pour en mesurer la variabilité.

[inviteda517d83]

bgervais2004 : en effet nous avons déjà essayer de diminuer la température et de le laisser plus longtemps mais sa ne change rien.... au fur et à mesure il est non conforme.
Dans mon produit fini, il y a 2.00g de bicarbonate...comment tu calcule la masse d'eau qu'il va generer ? et la quantité d'eau libre

Dudulle : merci, tu me conseil quoi comme gamme de température ?

Quand tu dis que ton produit est non conforme, tu veux dire qu'il contient toujours de l'eau?, ou bien non conforme en quoi??

La perte en eau : 2NaHCO3 --> Na2CO3 + H2O + CO2 si je ne me trompe pas et que c'est quantitatif... Donc 1/2 mole d'eau par mol de bicarbonate, soit environ 11 % d'eau en masse par rapport au bicarbonate.
Donc pour 2 g => 0.22 g d'eau à retrancher de la valeur totale obtenue par KF quand ta méthode sera au point.

[invite2912c69c]

Malheureusement aucune température ne conviendra: En dessous de 70°C il restera de l'eau liée au sel, au dessus le bicarbonate va se décomposer.

Je te conseillerai donc une autre approche, revoir la méthode : Prendre en compte la masse de bicarbonate, et donc de CO2 et d'eau générée par la décomposition, et l'ajouter à la masse finale. La différence correspond à l'eau évaporée. La mesure se fera de préférence au dessus de 100°C (si rien d'autre ne se décompose).
Il serait peut être intéressant de doser la quantité de bicarbonate sur plusieurs échantillons pour en mesurer la variabilité.

Décidement ce projet va me rendre folle... ce n'est vraiment pas facile.
Dans mon comprimé, j'ai 2.0g de bicarbonate de sodium et ma prise d'essai est de 1g

[invite2912c69c]

bgervais je ne comprend pas comment tu trouve 11 %

[invite2313209787891133]

Puisque la prise d'échantillon est de 1g il faut également connaitre la concentration en bicarbonate dans le comprimé, je suppose qu'il ne contient pas que ça.

Admettons que le comprimé contienne 2g de bicarbonate, plus 2g de matière sèche, plus 0.1g d'eau.

Si on chauffe un comprimé entier il va donc perdre 0.1g d'eau, plus 0.22g d'eau issue de la décomposition du bicarbonate (je fais confiance aux calculs de bgervais), plus une certaine masse de CO2 (que je t'invite à calculer).

Une fois que la mesure d'extrait sec est réalisée tu ajoutes la masse d'eau et de CO2 à la masse restante. La différence avec la masse initiale correspond alors à la masse d'eau du comprimé.

[inviteda517d83]

Si on a 1/2 mole d'eau (18g/mol) par mole de bicarbonate (84 g/ mol) => 9 g d'eau pour 84 g de bicarbonate.
=> 10.71 g d'eau pour 100 g de bicarbonate => environ 11 % en masse... Si je ne me goure pas...

[invite2313209787891133]

Quand tu dis que ton produit est non conforme, tu veux dire qu'il contient toujours de l'eau?, ou bien non conforme en quoi??

Il n'est pas conforme car la pharmacopée précise un certain mode opératoire inapplicable ici; le résultat indique alors une quantité d'eau bien plus grande que la normale car la mesure est faussée par la décomposition du bicarbonate.

Donc pour 2 g => 0.22 g d'eau à retrancher de la valeur totale obtenue par KF quand ta méthode sera au point.

Je suppose que la mesure officielle se fait par dessicateur, le KF n'intervient surement que dans le cadre du stage.

[inviteda517d83]

Une thermogravimétrie, si tu dispose du matos, serait intéressante à réaliser, tu auras la masse d'eau + la masse de CO2 dégagées en une analyse.

[inviteda517d83]

Je suppose que la mesure officielle se fait par dessicateur, le KF n'intervient surement que dans le cadre du stage.[/QUOTE]

Si tu as le temps effectivement une dessication sous vide de pompe à palette en présence de P4O10 sera très efficace.

[invite2912c69c]

En effet, la mesure officielle se fait avec un dessiccateur or les résultats obtenus ne sont pas conforme ( env 3% au lieu de 1%). Le labo a décidé de mettre en place la détermination de la teneur en eau avec le four a sechage associé au karl fisher.

Je ne dispose pas du matériel necessaire pour faire la disseccation sous vide de pompe à palette......

Il faut absolument que je trouve une méthode par le karl fisher + four

[invite2313209787891133]

Je reconnais bien là la logique des labos d'analyse: Mettre en place une analyse couteuse, compliquée, peu précise et qui présente de nombreux biais que personne ne va comprendre parce que personne dans le service n'est capable de réfléchir 5 minutes...

Le probleme est sensiblement identique avec le four + KF; tu sèches ton produit et tu retires la masse d'eau théorique formée par la décomposition du bicarbonate.

[inviteda517d83]

Ah si tu n'as pas de vide effectivement c'est beaucoup moins efficace... Mais un vide de trompe à eau ou de pompe à membrane serait peut être suffisant. Si trompe à eau, il faut mettre sous vide, et fermer la vanne pour isoler le dessicateur.
Donc avec ton four + KF il faut bourriner bien chaud et retrancher l'eau théorique de décomposition du bicarbonate + masse de CO2 dégagée comme dit Dudulle. Si ton principe actif et les excipients sont stables à ces températures évidemment.
Autre paramètre à prendre en compte peut être : le bicarbonate est très hygroscopique. Alors le stockage des comprimés avant analyse est très important je pense.

[invite2912c69c]

Avec tous les composés de mon produit fini je n'arrive pas a calculer la qté d'eau de la décomposition du bicarbonate de sodium, de CO2 dégagée et prendre en compte les excipients...

Dans un comprimé de mon produit fini, il y a
0.5g d'acide acétylsalycylique
0.2g d'acide ascorbique
1.2g d'acide citrique anhydre
0.1g de glycine
2.0g de bicarbonate de sodium....

[invite2912c69c]

Les comprimés sont stockés dans les tubes dans un dessiccateur et je les broye juste avant chaque analyse

[inviteda517d83]

Ben comme on t'a dit plus haut, pour 1 comprimé : 2 g de bicarbonate => 0.22 g d'eau + 0.52 g de CO2 (même calcul pour CO2 : 1/2 mole de CO2 pour 1 mole de bicarbonate), les autres composés ne changent rien à ce résultat sauf s'ils se décomposent aussi...

[inviteda517d83]

Les comprimés sont stockés dans les tubes dans un dessiccateur et je les broye juste avant chaque analyse

Ben si tu me dis que tu n'as pas de vide, ça ne sert à rien de mettre les comprimés dans un dessicateur, à moins d'avoir un desséchant très puissant comme P4O10 (ou P2O5). NaOH ou KOH ne sont pas suffisamment efficaces.

[invite2912c69c]

Pour réaliser la perte à la dessiccation à l'étuve, on prenait 5 comprimé que l'on broyait et ensuite on en prenait 2.0g pour faire le test
Les résultats ne sont pas alors fausés ?

[inviteda517d83]

Quelle est la température de l'étuve? Les autres composés sont ils stables a cette température?
Vérifie la stabilité de chaque composé tu peux trouver ça sur wiki ou autre...
Et puis avale un de tes cachés, la migraine et l'épuisement semblent te guetter...