Mécanisme de Synthèse de l'Aciclovir

[LouisDM]

Bonjour à tous,

Je suis présentement étudiant en dernière année de sciences de la nature et, dans le cadre d'un cours de chimie pharmaceutique, je dois expliquer la synthèse et les mécanismes réactionnels d'un médicament. J'ai choisi l’acyclovir. Je m'interroge sur certaines choses et je me dis que peut-être quelqu'un ici saura m'éclairer.

Tout d'abord, j'ai réussi à trouver la réaction globale de la synthèse.

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Le mécanisme de protection des fonctions amines et hydroxyle se fait à l'aide de HMDS (ce que je ne peux pas expliquer avec mes connaissances actuelles). Jusque là, il a été convenu avec mon professeur que je ne suis pas obligé de l'expliquer. Viens ensuite le mécanisme de la seconde étape, c'est à dire l'alkylation de la guanine.

Mon hypothèse étant que la Triéthylamine utilisée comme base irait déprotonner l'hydrogène de l'azote sur l'imidazole, et ensuite le carbone de la chaîne benzylé qui se retrouve entre le O et le CL, étant très électrophile, va aller se lié avec le doublet de l'azote qui a perdu son H.


Or, mon professeur me dit que ce serait plutôt l'alkylation en premier, comme dans une synthèse de Hoffmann, et le N étant devenu N+ perdrait son H au profit de la Triéthylamine par la suite.

Je me demandais si quelqu'un ici aurait une petite piste de solution

Merci beaucoup

LD

¹ https://www.guidechem.com/encycloped...-dic25319.html
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[Baal149]

Bonjour,

Pour commencer, il y a deux erreurs sur tes schémas :
- il n'a pas de carbonyle visiblement sur ta référence. De plus, l'étape 1 --> 2, implique l'oxydation de l'alcool en cétone (qui ne peut se faire avec les seuls réactifs introduits).
- et ensuite, ta deuxième molécule montre une fonction éther et non carboxylate comme attendu

Le mécanisme de protection des fonctions amines et hydroxyle se fait à l'aide de HMDS (ce que je ne peux pas expliquer avec mes connaissances actuelles).

HMDS est une base. Il ne sert pas à protéger. De plus, ici il n'y a pas de protection (enfin l'alcool de ta fonction est déjà sous forme protéger oui, mais c'est pas toi qui protège).

Mon hypothèse étant que la Triéthylamine utilisée comme base irait déprotonner l'hydrogène de l'azote sur l'imidazole, et ensuite le carbone de la chaîne benzylé qui se retrouve entre le O et le CL, étant très électrophile, va aller se lié avec le doublet de l'azote qui a perdu son H.

Or, mon professeur me dit que ce serait plutôt l'alkylation en premier, comme dans une synthèse de Hoffmann, et le N étant devenu N+ perdrait son H au profit de la Triéthylamine par la suite.

Il ne s'agit pas de triéthylamine mais d'ammoniaque. L'ammoniaque n'est pas assez basique pour déprotoner un alkyle.
Tu es simplement dans une réaction de trans-amidation (enfin plutôt tu échanges l'alcool de l'ester avec une amine ce qui donne un amide (l'alcool est alors libéré). Et le mécanisme est le même que pour les réactions d'esterifications / amidation / hydroylse d'ester : un groupe nucléophile (dans ton cas l’ammoniaque) attaque le carbone de l'ester. Tu as donc déplacement de la double liaison du carbonyle vers l'oxygène puis retour de doublet vers le carbonyle pour faire partir l'autre groupe partant présent (ici ton alcoolate).
NB : l'erreur viens peut être du fait que tu as mal écrit ton ester (tu as écrit un éther). Un éther est plus compliqué à déprotéger. Regarder bien la référence que tu cites.

[LouisDM]

Bonjour,

Merci beaucoup pour la réponse. Effectivement, je me sui trompé quand j'ai refais la synthèse sur ChemSketch. La guanine est présentée sous forme avec cétone mais dans la synthèse c'est la forme tautomère qui est représentée. J'ai juste oublié de changer la cétone pour le OH.

Donc le HMDS est une base, donc ce serait une protection avec TMS dans le HMDS ?

" Acyclovir, 2-amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one (36.1.5), is synthesized by alkylating guanine with 1-benzoyloxy-2-chloromethoxyethane in triethylamine. The hydroxyl and amino groups of guanine are previously protected with a trimethylsilyl group by being treated with hexamethyldisilazane. After hydrolysis the resulting product with water, 9-(2-benzoyloxymethoxymethyl)guanin e (36.1.4) is isolated. Treating this with a methanol solution of ammonia removes the benzoyl protecting group from the hydroxyethoxymethyl fragment, giving acyclovir. " ¹

Voici les étapes dans la synthèse, c'est pour ça que j'ai parlé de Triethylamine.

Cordialement,
LD

¹ https://www.guidechem.com/encycloped...-dic25319.html

[Baal149]

Donc le HMDS est une base, donc ce serait une protection avec TMS dans le HMDS ?

Oui c'est une base est, sauf erreur de ma part, ça ne peut en faire un précurseur de groupe protecteur (l'azote est un trop mauvais groupe partant).

Voici les étapes dans la synthèse, c'est pour ça que j'ai parlé de Triethylamine.

La triéthylamine est utilisé pour la 1ere étape et non la 2e. Donc la déprotection (ici je parle du benzyle) est faite avec l'ammoniaque (comme je l'ai détaillé précédemment).

[A voir en vidéo sur Futura]

[LouisDM]

Bonjour,

Merci pour les éclaircissements. Plus je cherche, plus je trouve des informations contradictoires. Soit je comprends très mal, soit il y a ambiguïté.

Donc dans les grandes lignes voici la synthèse :




Donc si on oublie la protection (Ça aurait l'air que HMDS peut protéger la fonction amine seule (avec Et3N), mais pas la fonction hydroxyle. Généralement c'est plutôt TMS-Cl), La chaîne avec le Benzoyle va se lié avec le doublet de l'azote sur l'imidazole, qui deviendra plus acide, et le N étant devenu +, la triéthylamine ira déprotonner le H. Ensuite l'étape avec NH3/CH3OH est une hydrolyse basique d'un ester.

C'est bien ça ?

Merci encore pour les réponses, ça me pousse à me questionner et à chercher.

Cordialement,
LDM

[Kemiste]

Bonsoir,

La réaction avec le HMSD correspond à la phrase où il est fait mention de la protection de la fonction hydroxyle et amine primaire. Il n'y a pas de triéthylamine à cette étape. Elle est utilisée lors de la deuxième étape d'alkylation.