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Agent VX et paralysie



  1. #1
    Sinistro

    Agent VX et paralysie

    Bonjour à tous,

    J'ai une question concernant une famille de neurotoxiques : les agents innervants (agent VX, Novitchok, Sarin,...).
    Il s'agit d'inhibiteurs de la cholinestérase, une enzyme dont le but est de dégrader un neurotransmetteur (l'acétylcholine). Sans l'action de cette enzyme, le neurotransmetteur n'est pas dégradé dans la fente synaptique et il en résulte une surstimulation de la jonction neuromusculaire.

    J'ai lu sur Wikipédia que l'agent VX provoquerait une paralysie flasque ("The prolonged blockade results in flaccid paralysis of all the muscles in the body", source : https://en.wikipedia.org/wiki/VX_(nerve_agent)). Ne serait-ce pas au contraire une paralysie de type spastique ? Selon la définition que j'en ai, une paralysie flasque est au contraire une absence complète de contraction musculaire.

    Merci d'avance pour vos réponses !

    Sinistro

    -----


  2. #2
    Pterygoidien

    Re : Agent VX et paralysie

    Elle l'est dans les premiers instants.
    Les inhibiteurs de l'AChE sont des inhibiteurs qui appartiennent à la catégorie des agents bloqueurs dépolarisants des jonctions neuromusculaires.
    Donc effectivement, dans la phase aiguë, l'inhibiteur de l'AChE (souvent des composés organophosphatés) va laisser les canaux inotropes ouverts par l'acétylcholine (les récepteurs nicotiniques), du fait de la concentration élevée et stable d'acétylcholine dans la fente synaptique.

    En tant normal, le récepteur nicotonique et un récepteur inotrope qui, ouvert, sert de conductance aux ions Na+ et K+ (mais plus pour le Na+). Il perturbe ainsi le potentiel membranaire de repos par l'entrée nette de charges positives dans la cellule et provoque une dépolarisaiton membranaire. Chez le sujet sain, l'activation des récepteurs nicotiniques va provoquer une dépolarisation et un courant de capacité membranaire Ic réactionnaire (du fait du changement de Vm), ayant pour effet d'activer l'ouverture de canaux voltage-dépendant : il se créé alors un potentiel d'action musculaire, qui se propage le long de la cellule et va, par un mécanisme de couplage électro-mécanique (couplage excitation-contraction) provoquer une brève contraction musculaire. Le muscle squelettique agit ainsi comme un effecteur électro-mécanique à cet égard, et c'est au final la libération du Ca2+ par le réticulum sarcoplasmique qui va engendrer l'activation de la contraction. La contraction est donc couplée à l'excitation.

    Il faut savoir que le couplage excitation-contraction n'est pas directement lié au potentiel membranaire : c'est un évènement du potentiel d'action qui va déclencher la contraction. Pour qu'il y ait contraction, il faut libération du Ca2+ qui vient principalement du réticulum sarcoplasmique : c'est le canal Ca2+ voltage-dépendant de type DHPR qui va, lorsqu'il est activé, changer de conformation et permettre l'ouverture de canaux à ryanodine (RyR) présent dans le réticulum sarcoplasmique. Ces deux canaux sont couplés mécaniquement au niveau des triades. Il est donc essentiel que ce soit le canal DHPR qui s'ouvre pour enclencher la contraction. Ce n'est donc pas le potentiel membranaire qui est important, mais la séquence d'évènement dans le potentiel d'action musculaire : normalement, les canaux nicotiniques se referment rapidement grâce à l'activité de l'AChE, et le potentiel d'action qui se propage de proche en proche en faisant intervenir les canaux voltage dépendant Na+, Ca2+ et K+. Le récepteur nicotinique sert alors de point de départ pour déclencher le potentiel d'action, mais pas pour sa propagation le long des fibres musculaires.

    En cas d'inhibition de l'AChE, les concentrations hautes d'acétylcholine vont surcharger les récepteurs nicotiniques : ça ne veut pas dire que la cellule va être constamment excitée (une cellule excitable ne peut être dans un état d'excitation permanent, car chaque potentiel d'action possède une phase réfractaire). Dans un premier temps, cela va avoir pour effet de provoquer des fasciculations musculaires de fréquence croissante, avec une élévation du tonus musculaire. Toutefois, la surcharge de ces récepteurs ne va pas pour autant mener à une paralysie spastique pour plusieurs raisons :

    1) l'ouverture permanente des récepteurs nicotiniques a un effet inverse sur l'excitabilité musculaire. Du fait de son ouverture permanent, la cellule va rester dans un état de dépolarisation auquel la plupart des récepteurs voltage-dépendant vont s'activer puis s'inactiver de manière asynchrone, ne menant donc pas à des potentiels d'actions réguliers. On retrouvera dans cette phase aiguë des fasciculations irrégulières cloniques. On peut avoir une élévation du tonus musculaire, qui dépendra de la fréquence des fasciculations. Dans la phase aigue, on retrouvera donc souvent un état légèrement spastique, avec des crampes. Plus les concentrations d'ACh seront élevées, plus la cellule deviendra inexcitable : il s'agit ainsi d'un blocage de la plaque motrice. Les agents organophosphatés, le VX et le sarin sont à cet égard des bloqueurs de la plaque motrice de type dépolarisant.

    2) La fatigabilité musculaire, avec déplétion de l'ATP, par surstimulation des récepteurs nicotiniques
    2) La désensibilisation des récepteurs nicotiniques. Les récepteurs ne répondent ainsi plus à des décharges d'ACh de la membrane présynaptique, et toute libération additionnelle n'a plus d'effet.

    Une telle situation est appelée une crise cholinergique. Elle aboutit dans la phase tardive vers une paralysie flaccide pour cette raison : le couplage excitation-contraction ne se fait plus correctement. La faille ne réside donc pas dans l'appareil contractile, mais bien dans la perturbations des propriétés électrophysiologiques de la fibre musculaire squelettique lorsque ces canaux sont ouverts de façon permanente. On les distingue d'ailleurs des bloqueurs des jonctions neuromusculaires dits non dépolarisants.

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482433/

  3. #3
    Pterygoidien

    Re : Agent VX et paralysie

    En temps normal** tant pis pour les fautes d'orthographes....

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