Métalation récalcitrante

[invitec921af68]

Bonjour à tous,

Nous avons un souci au labo : l'objectif est de réaliser une DoM sur un composé hétéroaromatique : le groupement orienteur est un méthoxy, nous voulons lithier avec le LDA puis faire réagir avec le triisopropylborate pour avec l'acide borique correspondant.

La manip a déjà marché avec des rendements corrects, 2 fois, sur ce produit de départ. Mais maintenant ... rien n'y fait : elle marche très mal. A la dernière tentative, il n'y avait que du produit de départ. Et s'il y a trop peu de produit formé, impossible de l'isoler pour l'étape suivante.

Nous avons tout passé en revue: le produit de départ (sort de colonne, nickel en RMN), le THF (K/benzophénone ou commercial anhydre), le BuLi (dosé à l'acide diphénylacétique à chaque manip, lots différents), iPr2NH (distillée), le B(OiPr)3 (lots différents, distillés ou pas), ...

Avez-vous déjà été confronté à un problème de ce type ? Auriez-vous une idée ?

J'en viens même à me demander si l'argon n'est pas responsable (pour cette manip, nous dégazons le THF à l'argon) : je me rappelle pendant mon post-doc d'un gars qui faisait des organomolybdènes qui désoxygénait systématiquement son argon. Ce qui me permet au passage de demander si quelqu'un connaît cette méthode (que j'ai perdue lors qu'un crash de disque dur) : de mémoire, je crois que c'est une cartouche de qq % de PdCl2 sur du WO3, sur laquelle on a fait passé de l'H2. Mais je n'ai plus aucun détail. Merci
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[HarleyApril]

tu peux essayer de sérier les problèmes
quels sont les facteurs qui ont changé ?

une autre approche consisterait à vérifier que tu arrives toujours à lithier ton produit en piégeant avec du bromure d'allyle, du benzaldéhyde ou du diméthyldisulfure (D2O ne fonctionne pas toujours bien)

d'expérience, je sais que les dérivés boroniques peuvent avoir une sale tête en RMN (mélange ester, acide, anhydride) mais que leur réaction ultérieure sur le mélange donne de bons résultats
par contre, si tu récupères l'initial inchangé, ce n'est pas là ton problème

bonne chance

[shaddock91]

Question bête: entre la manip qui marche et celle qui ne marche pas, les dilutions sont-elles identiques ?

[invitec921af68]

oui : tout pareil (sans considérer le BuLi plus ou moins concentré selon les dosages, mais c'est négligeable).

On a essayé de diluer une fois en se disant que ça limiterait les agrégats... pas mieux.

Il y a bien quelque chose qui a changé quand même !

On s'est même dit qu'une impureté du produit de départ, qui n'est plus là maintenant, a fait marché la manip. Or, tout les lots de produit de départ sont nickels en RMN. un sel ? ça sort de colonne...

Je pense que l'anion ne se fait pas. Soit car le LDA ou le BuLi se font choper par de l'eau ou de l'oxygène (mais qui viennent d'où?), soit qu'il y a des agrégats qu'il y avait moins au départ.

[A voir en vidéo sur Futura]

[shaddock91]

Effectivement, je pensais aux agrégats.

Sinon comme l'a écrit Harley, prélever une fraction et piéger l'anion par "autre chose" de réactif, pour voir si il s'est bien fait.

Après avoir fait travailler ma mémoire... Nous avons eu des problèmes similaires de reproductibilité pour la synthèse d'un acide boronique qui ne voulait plus marcher quel que soit l'alkyl borate mis en face du lithien. De guerre lasse nous avons acheté le produit aux States, c'était plus rentable, time is money.

[Fajan]

On a eu exactement le même problème! Et ca vient du BuLi!

Il y a souvent quelque chose que l'on oublie c'est : "mais comment sont fabriqué mes réactifs commerciaux?"

Et ce qui varie d'un lot de BuLi à l'autre c'est la quantité de sel qu'il y a ! Et dans le cas de nos métallations c'était vital d'avoir un taux de sel raisonnable.

Disons que quand on tenait une bouteille qui fonctionnait bien, on en profitait!

[cephalotaxine]

Effectivement, le BuLi me semble le premier suspect... le piègage de l'anion devrait te fournir la réponse

[invitec921af68]

Merci pour vos réponses.

Nous suspectons aussi le BuLi mais le problème est que c'est avec le même lot de BuLi que les choses ont commencé à mal tourner. C'est assez troublant.

En tout cas le problème vient bien de la formation de l'anion. Nous avons déjà essayé de le pièger avec de l'iodure de méthyle : rien.

Si cela vient de la quantité de sels dans le BuLi, peut être qu'on trouvera la solution dans l'addition de LiCl ou quelque chose comme ça.

[Fajan]

Ça dépend du lot de BuLi : est ce que plusieurs personnes utilisent la même bouteille de BuLi? (parfois certains prélèvent mal et hop, on a hydrolyse partielle)

Sinon, oui , il faut essayer d'ajouter du LiCl (ou en enlever ! ce qui est nettement plus difficile!), ça change les états d'agrégation etc