Mécanisme de la synthèse d'un médicament - l'olaparib

[invite950ce55f]

Bonjour,

J'essaye de décrire le mécanisme de la synthèse de l'olaparib. Il s'agit d'un médicament contre le cancer des ovaires.
J'ai retrouvé une synthèse provenant d'un site asiatique qui m'a paru fiable mais j'ai quelques soucis dans la compréhension du mécanisme.
Je vous serai très reconnaissante pour votre aide

Voici la source de l'image : http://s8.sinaimg.cn/large/0044a9t1gy6Ipec4yft67&690

Lors de la première étape on va utiliser du dimethylphosphite avec une base - du sodium methoxide et un alcool - du méthanol. Je pense que la base doit arracher un proton au dimethylphosphite pour le rendre nucléophile mais je suis un peu perdue au niveau de la formation du cycle dans cette étape (que vous pouvez observer dans le fichier que je joins au message).

Lors de la seconde étape on utilise du triéthylamine et de la TNF (je pense comme solvant). le souci c'est que je ne comprends pas comment ce fait la liaison entre les deux molécules au niveau de l'aldéhyde. ça ne peut pas être une simple substitution nucléophile vu que le proton de l'aldéhyde est un très mauvais groupe partant (H2 n'étant pas du tout acide).

Dans la troisième étape on a de la réaction avec de l'hydrazine en milieu aqueux. La seule réaction que je connaisse avec cette molécule c'est celle de Wolff Kishner mais elle se passe en milieu basique...

Dans l'avant dernière étape, je pense qu'on a une substitution nucléophile au niveau du carbone électrophile attaché avec trois liaisons à l'amine avec la base forte Na+OH-. Ensuite on lave avec de l'acide.

Dans la dernière étape, je pense qu'on utilise la base DIPEA très volumineuse pour arracher un proton à l'oxygène de l'acide carboxylique. Pour permettre la substitution nucléophile on va utiliser le HATU qui va aider l'amine du cycle à venir se lier au carbone électrophile de l'acide carboxylique en se liant lui même à l'oxygène ayant perdu son proton => Mésomérie. Le mécanisme de HATU est présent sur wikipedia : https://fr.wikipedia.org/wiki/HATU
Merci beaucoup de m'avoir lue jusqu'au bout et de votre aide,

Bonne soirée
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[inviteff6b9d53]

Hello,

Ce sont des mécanismes assez compliqués ! Quel niveau as-tu en chimie organique ?
Pour moi (c'est donc sujet à débat), tu formes en effet dans la première étape, un phosphore nucléophile, qui va attaquer le centre le plus électrophile présent : le C carbonylique. Ce faisant, tu libères un RO-. Après, en présence de MeSO3H, qui est un acide non-nucléophile, tu vas reprotoner la molécule. Tu as alors d'un côté, R-OH, et de l'autre, R-CO2H en milieu acide. Que peut-il se passer, d'après toi ?

Pour la 2è étape, tu as un aldéhyde, une base et un dérivé au phosphore... Ca me paraît assez proche d'une réaction dérivée de Wittig, non ? (Est-ce que tu connais cette réaction ? Si oui, ça devrait être facile à deviner). Sinon, le phosphore acidifie fortement les protons en alpha... Du coup, le proton qui appartenait à l'aldéhyde devient assez acide pour être arraché par la triéthylamine.

Pour la 3è étape, l'hydrazine porte deux azotes nucléophiles, et tu as au moins un centre électrophile sur ta molécule. Une fois que tu auras accroché un bout de ton hydrazine, il te suffira d'écrire un équilibre sur la molécule que tu auras formée intermédiairement, et tu auras la molécule que tu veux !

Pour l'avant-dernière étape, c'est l'hydrolyse d'un nitrile en milieu basique : tu as une attaque de OH- sur le C électrophile, avec formation d'un C=N-, qui est hydrolysé par de l'eau pour finalement arriver à un C=O.

J'espère avoir été assez clair.