Bonjour,
Personnellement, je me suis coltiné la référence suivante :
http://crystal.harvard.edu/lib-sch/H...i-282-1669.pdf
cette référence sert en partie à justifier la notion de résistance à l'action de l'AZT.
Une des mutations retrouvées est la T215F (ou T215Y), qui nécessite la modification de deux bases adjacentes.
L'auteur étudie une "poche" dans laquelle le OH en 3' de la thymidine va s'insérer pour permettre ensuite la liaison avec le groupement phosphate du nucléotide suivant.
Je lis p 1673 :
" The pocket can probably accommodate two or three water molecules in addition to the 3'-OH, and it clearly has room for the azido group of AZTTP."
Soit : la poche peut probablement accepter deux ou trois molécules d'eau en plus du OH en 3', et il y a clairement la place pour le groupement azoture de l'AZTTP.
Ceci étant donc possible avant la mutation. A remarquer que la mutation remplace la thréonine (hydrophile) par la phénylalanine ou la tyrosine (cycle aromatique hydrophobe).
Après mutation, voilà l'explication proposée pour montrer que l'AZT ne peut plus pénétrer dans la poche :
p 1674
"Second, the sites of mutations conferring resistance to the dideoxy
class of inhibitors (including 3TC) nearly all impinge on the dNTP
from the "front" (Fig. 6A), whereas sites for resistance to AZT (with
a 3' substituent larger than a hydroxyl group) impinge on the 3'
pocket from the "rear" (Fig. 6B)."
Je remarque simplement ici que l'azoture en 3' est devenu un substituant plus encombrant que le OH en 3'.
Or, la solvatation par liaison H du OH en 3' demeure toujours plus forte que celle du N3 (voir les densités électroniques de O et de N : http://www.colby.edu/chemistry/webmo/ ). Ce qui ne doit pas changer l'environnement de ce OH et en faire toujours une structure plus encombrante que N3.
Il y a donc contradiction flagrante entre ces deux propositions, d'autant plus que les interactions de Van der Waals sont plus fortes entre un N3 (linéaire et possédant un système pi conséquent) et un cycle aromatique, qu'entre OH et un même cycle aromatique.
En toute logique, le remplacement de la thréonine par la phénylalanine devrait favoriser au contraire la fixation préférentielle de l'AZTTP plutôt que celle la la TTP.
Cette étude est souvant citée comme référence dans le but d'expliciter le phénomène de résistance à l'AZT. Il me semble clair que l'on y a "tordu" les règles classiques de la chimie pour parvenir à tout prix à une explication "rationnelle".
Ceci est un exemple qui montre que les publications "mainstream" elles-mêmes peuvent présenter des conclusions erronées.
Il faut donc plus d'humilité de part et d'autre, et rechercher la vérité à tout prix.
Cordialement
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Envoyé par Dr Jag 
