problème de synthèse

[invite93540e9d]

bonjour
je rencontre une autre problème lors d'une synthèse multiétape:

on traite la cyclohexane 1,3 dione par l'éthanol en présence d'acide p-toluène sulfonique et on obtien un comosé (1) C8H12O2 (j'ai fait un éther d'énol conjugué avec le 2ème carbonyle )

(1) est traité mol à mol par la LDA (on fait l'énolate sur le 2ème carbonyle je pense) et on ajoute 1 mol de bromoacétate de méthyle (selon moi on alkyle alors en a du C=O) On isole alors (2) aprés hydrolyse

(2) réagit avec CH3Li (d'apré moi on fait une addition 1,2 sur le C=O pour obtenir un alcool tertiaire) la substance obtenue est traitée par HCl 2N pour conduire à (3) C10H14O3 (j'ai donc hydrolyser léther d'énol que j'avais synthérisé au départ tout en conjuguant le C=O ainsi régénéré par déshydratation mais je n'ai pa touché à l ester méthylique )

(3) réagit dans le THF avec le bromure de
2-méthyl-prop-1-èn-1-ylmagnéisiuml en présence de CuBr) pour conduire à (4) apré hydrolyse... selon moi le magnésien s'additionne en 1,4 sur la cétone a,b insaturée à cause du sel de Cu (ainsi on a un C quaternaire dans la molécule) mais peut-il réagir sur lester méthylique qui est toujours présent? Le nombre d'équivalent n'est pas précisé

(4) est soumis à l'action de KOH pour conduire à (5) apré neutralisation : j'ai hydrolysé l'ester ici

(5) est traité par le chlorure de thionyle pour donner (6) : je suppose qu'on fait le chlorure d'acyle...

l'hydrogénation catalytique de (6) en présence de Pd EMPOISONNE permet d'atteindre (7) C13H20O2...et là je bloque totalement... en effet je n'ai aucune triple liaison dans ma molécule (6) dondc je ne vois pa l'intéret du Pd empoisonné et surtout je ne comprends pas pourquoi il y a perte de Cl? A moins que H2 avec du Pd empoisonné ne réduise les chlorures d'acide mais je n'ai jamais rencontré une telle réaction ... )
surtout que l'étape suivante est une cyclisation de (7) en (8) en présence d'un acide de Lewis...

Quelqu'un peut-il m'aider? N'ai je pas fait une erreur dès le début de la synthèse?

désolé pour la longueur de mon message, j'espère que c'est suffisament clair)
mes examens de maitrise approchent et je commencent à m'inquiéter au niveau de l'orga
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[cephalotaxine]

Salut,

Es tu certain du magnésien que tu additionnes en 1,4 à l'étape 3 ?
Il me semble un peu bizarre...

[invite93540e9d]

pour moi cela ne fait aucun doute
un magnésien s'additionne en 1,4 sur une cétone a,b insaturé si on le met en prséence de sel de cuivre dans le milieu réactionnel car apparemmen il y aurait la fomration in situ d'un cuprate...

[cephalotaxine]

non en fait je pense qu'en présence de Pd empoisonné, tu réduis le chlorure d'acyle en aldéhyde...

[A voir en vidéo sur Futura]

[invite93540e9d]

j'ai pensé a cette hypothèse mais cela me semble bizarre...

[cephalotaxine]

pas de pb pour le magnésien, il s'additionne bien en 1,4...
en suite la réduction du chlorure d'acyle te donne un aldéhyde.
Ensuite, en présence d'un acide de Lewis, tu complexes l'aldéhyde et la double liaison de la chaîne latérale vient se cycliser sur l'aldéhyde pour te donner un alcool.

[cephalotaxine]

en fait une synthèse très similaire est décrite par Nakamura en 1986 :

Horiguchi, Yoshiaki; Nakamura, Eiichi; Kuwajima, Isao. Total synthesis of ()-cortisone. Double hydroxylation reaction for the construction of corticoid side chain. Journal of Organic Chemistry (1986), 51(22), 4323-5.

[WestCoast85]

Salut,

Juste pour mettre un nom sur la réaction de réduction d'un chlorure d'acide en aldéhyde en présence de dihydrogène et de palladium :

Réaction de Rosenmund

Testée au labo mais cela n'a jamais fonctionné

[cephalotaxine]

Tout à fait d'accord avec West Coast... cette réaction est pas terrible.
Dans la publi, ils réduisent l'ester en alcool au LiAlH4 (en présence de la cétone, pas mal !) et réoxydent en aldéhyde par une SWERN.
Sinon une réduction de l'ester au DIBAL à basse température te donne (théoriquement) l'aldéhyde directement.

[invite93540e9d]

pour la cyclisation je me doutais bien qu'il y avait une complexation sur le carbonyle
mais ça me choque un peu quand même cette réduction du chlorure en aldéhyde par le Pd empoisonné car en effet il y a d'autre moyen plus "conventionnel"
en tout cas merci de vos réponses !

[invite93540e9d]

en fait une synthèse très similaire est décrite par Nakamura en 1986 :

Horiguchi, Yoshiaki; Nakamura, Eiichi; Kuwajima, Isao. Total synthesis of ()-cortisone. Double hydroxylation reaction for the construction of corticoid side chain. Journal of Organic Chemistry (1986), 51(22), 4323-5.

c'est marrant c'est justement cette synthèse là que mon prof nous a donné en exercice mais sans nous donner la référence de la publi il est juste dit en en-tête synthèse inspirée de Nakamura, Hrigucchi et Kuwajima

[invite93540e9d]

Dans la publi, ils réduisent l'ester en alcool au LiAlH4 (en présence de la cétone, pas mal !) et réoxydent en aldéhyde par une SWERN.

Doi je comprendre que l'ester est réduit sélectivement et pas la cétone
il doit y avoir une protection préalable de la cétone non?

[cephalotaxine]

visiblement non !
Assez surprenant tout de même...

[Fajan]

La technique : je réduis puis je reoxyde c'est typique de notre ami K.C Nicolaou... mais c'est pas très élégant dans une synthèse ... Perso, au labo, on arrive à réduire les esters en aldéhyde ou alcool par le DiBAl. Seulement il faut quelques optimisations avant d'obtenir une réduction sélective en aldehyde et pas en alcool! et il faut faire attention au work up surtout pour éviter la surréduction... C'est au cas par cas

[HarleyApril]

c'est également la méthode préconisée par J. Ficini

si la cétone est également réduite, ce n'est pas génant, puisque Swern permettra de refaire l'oxydation

[invite93540e9d]

après vos indications j'ai pu continuer l'exercice mai je me retrouve encore bloquer sur la fin de la synthèse
voici les étapes suivantes :

après la cyclisation on traite (8) par le brome en milieu acide (bromation en a du C=O)
le composé (9) ainsi formé conduit à (10) C13H18O2 (élimination de HBr et obtention d'une cétone a,b insturé

(10) réagit avec le DHP en milieu acide pour donner (11) (j'ai alors protégé l'alcool par OTHP ??)

(11) réagit avec Zn(CH2CH2COOiPr)2 en présence de CuBr et on obtient (12) apré hydrolyse(addition 1,4 sur la cétone a,b insaturé je présume ?)

(12) est traité par KOH pour conduire à (13) apré neutralisation (hydrolyse basique de l'ester isopropylique pour obtenir l'acide)

(13) réagit avec un excès de CH2=C(Li)CH3 et fournit apré hydrolyse (14) C27H4204 : j'ai additionné le lithien sur la cétone et sur l'acide formant ainsi un alcool tertiare et une cétone est-ce correct?

(14) placé en milieu acide (TFA) conduit à (15) C22H32O2 : j'ai éliminé la protection OTHP

par chauffage (15) mène à (16) par une Diels-Alder : pas de problème ici

L'action de l'ozone sur (16) suivie de celle de AcOH aqueux fournit (17) C21H30O5 : c'est là que je rencontre des difficultés.
En effet il y a 2 double liaison dans ma molécule (16) je réalise alors l'ozonolyse sur les 2 mais je me retrouve avec 2 carbones en moins par rapport à la formule brute qui nous est donnée ! Les 2 doubles liaisons sont-elles vraiment clivées? Peut-être j'ai fait une erreur avant cette étape...

l'ultime étape de l'exercice : (17) fournit (18) sous l'action d'une base : intuitivement je sen ici une annellation de Robinson

[cephalotaxine]

La technique : je réduis puis je reoxyde c'est typique de notre ami K.C Nicolaou... mais c'est pas très élégant dans une synthèse ... Perso, au labo, on arrive à réduire les esters en aldéhyde ou alcool par le DiBAl. Seulement il faut quelques optimisations avant d'obtenir une réduction sélective en aldehyde et pas en alcool! et il faut faire attention au work up surtout pour éviter la surréduction... C'est au cas par cas

je me souviens avoir obtenu la Z-iodoacroléine par réduction au dibal de l'ester correspondant (méthode mise au point par Normant)... très efficace mais une semaine d'optimisation quand même
Il faut effectivement une température et une vitesse d'addition contrôlée; et un work up soigné ! en plus dans mon cas je risquais l'isomérisation Z -E

[HarleyApril]

tu veux pas nous faire un petit croquis ?
ça serait plus simple
DHP fait THP : oui
le lithien ne s'additionne pas sur l'acide (réaction acidobasique qui passive la fonction)
finir par une annélation de Robinson en série stéroide, je le sens bien, mais je n'ai dessiné les structures, il fait trop beau dehors !

[invite93540e9d]

ben je voudrai bien faire un croquis mai mon scanner m'a laché
disons que j'ai additionné le lithien sur l'acide car sinon au niveau de la formile brute il me manquera des carbones
en effet il fait beau dehors mais les exam approche et il faut réviser

[shaddock91]

Bonjour

J'en suis resté à (12) sur le papier, tu nous écris un petit sketch (avec un logiciel ad hoc), pour la suite, pas besoin de scanner.