Amination réductrice d'un aldéhyde en amine primaire

[Fajan]

Bonjour à tous!

J'aurais besoin de votre Science!

J'ai un aldéhyde très sensible qu'il me faudrait réduire en NH2...

La technique classique consiste à former l'oxime (NH2OH.HCl / AcONa / MeOH - Reflux 1h) et déjà à cette étape de formation d'oxime j'ai de la dégradation qui apparait... (alors que le reflux dans MeOH en présence d'une amine donne assez proprement l'imine!)

Par après, impossible de réduire l'oxime sans exploser le reste de la molécule... LiAlH4, Zn/AcOH, Zn/MeOH ou Mg/MeOH/HCOONH4 = plus rien à la fin ou pas de réaction!

Auriez-vous une idée de comment faire pour obtenir cette fichue amine primaire? Je pensais faire une imine avec de l'ammoniac et puis réduire au NaBH4 ou NaBH(AcO)3, mais est ce que cela fonctionne? je n'ai pas trouvé beaucoup d'exemples dans la littérature...

Puis-je obtenir le même produit à partir de (TMS)2NH, faire l'imine, réduire, déprotéger?

D'autres idées?

Merci d'avance!
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[shaddock91]

Salut Fajan

Pour répondre à ta question, NH3/NaBH3CN/EtOH devrait marcher, voir littérature récente:
E. M. Dangerfield, C. H. Plunkett, A. L. Win-Mason, B. L. Stocker, M. S. M. Timmer, J. Org. Chem., 2010, 75, 5470-5477.

Quant à HMDS, je pense que c'est connu, tu peux obtenir l'amine secondaire, à vérifier ...consulte cette publi:
Tetrahedron Letters
Volume 49, Issue 47, 17 November 2008, Pages 6682-6684

[Fajan]

Merci! En effet j'ai trouvé pas mal de publis avec LiHMDS qui donne l'imine "in situ" toutefois, la grande question est : peut on la réduire par un hydrure? On peut y additionner un lithien ou un grignard mais je ne trouve aucune publi avec une réduction à base d'hydrure

[HarleyApril]

Bonjour Fajan

Une autre option est de commencer par réduire ton aldéhyde, puis de substituer l'alcool ainsi obtenu (ce ne sont pas les méthodes qui manquent pour réduire et pour préparer une amine primaire).
Tu peux aussi oxyder, amidifier et réduire ... mais j'ai peur que les conditions soient incompatibles avec le reste de ta molécule.

Cordialement

[A voir en vidéo sur Futura]

[Fajan]

En fait je souhaite coupler la 2-amino-7-chloroquinoline sur cette aldéhyde... Autant dire que c'est quasiment impossible d'en faire l'imine tellement l'amine est électrodéficiente!!! J'arrive à la former au reflux du benzène avec un peu de base sur le benzaldéhyde. Mais avec ces mêmes conditions, ma molécule se dégrade énormément et j'obtiens peut être quelques % de l'imine voulue...Etrangement, ma molécuel semble être stable, même à haute température, mais pas en présence de base ou d'acide.

Par contre je peux sans doute faire une SN2 aromatique sur le 2,7-dichloroquinoline si j'arrive à transformer l'aldéhyde en amine.

Je pourrais faire : réduction, alcool, mitsonobu ou MsCl Sn2 mais ca fait beaucoup d'étapes et ce n'est pas très très convergeant ...(sans compter que je ne sais pas si cela va fonctionner...)

[shaddock91]

En fait je souhaite coupler la 2-amino-7-chloroquinoline sur cette aldéhyde... Autant dire que c'est quasiment impossible d'en faire l'imine tellement l'amine est électrodéficiente!!! J'arrive à la former au reflux du benzène avec un peu de base sur le benzaldéhyde. Mais avec ces mêmes conditions, ma molécule se dégrade énormément et j'obtiens peut être quelques % de l'imine voulue...Etrangement, ma molécuel semble être stable, même à haute température, mais pas en présence de base ou d'acide.

Par contre je peux sans doute faire une SN2 aromatique sur le 2,7-dichloroquinoline si j'arrive à transformer l'aldéhyde en amine.

Je pourrais faire : réduction, alcool, mitsonobu ou MsCl Sn2 mais ca fait beaucoup d'étapes et ce n'est pas très très convergeant ...(sans compter que je ne sais pas si cela va fonctionner...)

Les positions 2 et 4 chloro de la quinoléine sont réactives, tu pourras donc accrocher ton amine (quand tu l'auras). Par contre si tu veux substituer (en passant par l'alcool et groupe partant) la 2-amino quinoleine sur l'azote exocyclique, je pense qu'il faut préalablement faire l'anion (NaH)

[HarleyApril]

Effectivement, commencer par préparer l'amine primaire est une bonne option.
Si ta 2-chloroquinoléine se fait tirer l'oreille, tu peux l'activer en faisant le N-oxyde sur l'azote hétérocyclique.
Cordialement

[Fajan]

Reste à arriver à faire l'amine... C'est horrible... C'était sensé être la dernière étape de la synthèse et cela va faire 2 semaines que je suis dessus....

[HarleyApril]

Pour ne rien te cacher, le papier cité par Shaddock est judicieux ... mais ils ne donnent aucun exemple correspondant à un benzaldéhyde. Sois prudent, il se peut que tu te retrouves avec l'amine secondaire !

D'où la suggestion de réduire en alcool que tu peux ensuite substituer (Mitsunobu par exemple).
Regarde la bilio de la substitution de ta dichloroquinoléine par des amines afin de choisir les meilleures conditions possibles pour ton produit précieux.
Elles sont parfois capricieuses ces bêtes-là.

Cordialement

[Fajan]

Bête question, la 4-amino-7-chloroquinoline serait-elle assez acide que pour faire une mitsonobu?

[shaddock91]

Je reviens sur le sujet de l'alkylation de l'azote d'une 2-amino quinoleine, fait gaffe à la régiochimie, au risque de radoter, tu peux alkyler sur l'azote cyclique si tu ne formes pas préalablement l'anion.

[Fajan]

Je déteste cette chimie... En plus je viens de me rendre compte que le produit à partir de cette étape est photosensible (youpie...)

Bon, j'ai testé la méthode à l'ammoniac/NaBH3CN/EtOH : C'est un échec ... Je ne peux même pas dire si j'ai une amine secondaire ou pas tellement le brut est affreux...

Je me posais une nouvelle bête question : Peut-on former une imine (aldimine) primaire dans le méthanol avec de l'ammoniac? Car je n'ai pas "trop" de problèmes pour former une imine secondaire sur mon aldéhyde. Et la réduction par NaBH4 fonctionne même si ce n'est pas super propre.

[shaddock91]

Si la synthèse de l'amine est une galère, prend le problème à l'envers: aldéhyde, alcool, activation--------> + quino 2-NH- -----> ?

[Fajan]

Je vais tenter cela dès ce soir! La réduction devrait être facile, maintenant l'activation de l'alcool il faut voir... C'est une position benzylique, je peux essayer de le bromer

[Fajan]

Note : Ah oui non... Trop d'enthousiasme... J'ai oublié de dire qu'il y a une amine tertiaire sur ma molécule ... Elle va surement attaquer l'alcool activé et former le sel. Bon, on pourrait dire que ce n'est pas vraiment un drame, vu que l'aminoquinoléine devrait pouvoir attaquer la position et éjecter l'amine tertiaire, mais c'est un peu risqué je trouve...

[shaddock91]

Tu n'as pas besoin d'activer très fortement ton alcool vu que tu vas le mettre en face de l'anion de l'amino quinoléine très réactif, tu pourras éviter la quaternisation de ton amine tertiaire..

[Fajan]

Le petit "hic" c'est que je vais avoir un groupement activé benzylique. Je pense que même si je fais le chlorure, cela va rester un groupement bien activé non? D'autres suggestions de groupe "moins" activant?

Merci pour le coup de pouce en tout cas!

Je vais faire un peu de biblio, mais je crois que je vais essayer NaBH4 pour la réduction, puis SOCl2 pour chlorer l'alcool et faire le chlorhydrate de mon amine tertiaire en même temps.

Puis la quinoline dans le THF + 2eq de NaH (1 pour la quinoline + 1 pour le chlorhydrate)

Cela semble-t-il raisonnable? Du moins sur le papier?

[Fajan]

Je viens de penser à quelque chose... Ne serait il pas possible d'activer l'aldéhyde pour faciliter la condensation de l'aminoquinoléine? Par exemple un acetal et puis utiliser un acide de lewis pour faire l'oxonium? (ou même un peu d'acide?)

[shaddock91]

Pour activer ton alcool, effectivement le chloré me parait être amplement suffisant, surtout en position benzylique. Pour faire le chloré sur l'alcool en présence d'une amine tertiaire, j'ai souvent préféré faire le chlorhydrate avant l'introduction de SOCl2, la manip est plus propre. Sinon si tu veux y aller doucement ---> CCl4/PPh3